[发明专利]血管紧张素受体拮抗剂和NEP抑制剂的药物组合产品

说明书

技术领域

本发明涉及双重作用的复合物(compound)以及血管紧张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂的组合产品，特别是双重作用的分子，其中血管紧张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂通过非共价键连接，或者是血管紧张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂的超分子络合物(complexe)，也称为连接的前药，例如混合的盐或共结晶体，本发明还涉及含有此类双重作用的复合物或组合产品的药物组合产品、制备此类双重作用的复合物的方法以及采用此类双重作用的复合物或组合产品治疗患者的方法。特别的是，本发明涉及双重作用复合物或在一种分子中具有相同或不同作用模式的两种活性成分的超分子络合物。 

背景技术

血管紧张素II是引起血管收缩的激素，而血管收缩又导致高血压和心脏劳损。人们已经知道血管紧张素II能够与靶细胞表面上的受体相互作用。目前已经鉴别出血管紧张素II的两种受体亚型，称为AT1和AT2。最近一段时间，人们付出了巨大的努力鉴定能够与AT1受体结合的物质。现在已经知道，血管紧张素受体阻断剂(ARBs，血管紧张素II拮抗剂)能够通过阻止血管紧张素II与其在血管壁上的受体结合，从而导致血压降低。由于能够抑制AT1受体，所以此类拮抗剂可以用于抗高血压，或者用于治疗充血性心衰以及其它适应症。 

中性内肽酶(EC 3.4.24.11；脑啡肽酶；atriopeptidase；NEP)为含锌的金属蛋白酶，它能够裂解各种疏水残基的氨基端上的肽底物[参见Pharmacol Rev，Vol.45，p.87(1993)]。该酶的底物包括但不限于心房利钠肽(ANP，也称为ANF)、脑利钠肽(BNP)、甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮缩血管肽-1和P物质。ANP为强有力的血管舒 张药和促尿钠排泄药[参见J Hypertens，Vol.19，p.1923(2001)]。向正常受试者输注ANP导致尿钠排泄和利尿的可重现性的显著地增加，包括钠排泄分数、尿的流速和肾小球滤过率的增加[参见J Clin Pharmacol，Vol.27，p.927(1987)]。然而，ANP具有较短的循环半衰期，并且肾脏皮质膜中的NEP是能够降解该肽的重要的酶[参见Peptides，Vol.9，p.173(1988)]。所以，NEP抑制剂(中性内肽酶抑制剂，NEPi)能够降低ANP的血浆水平，因而能够导致促尿钠排泄和利尿作用。 

所以，药物(例如血管紧张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂)可以用于控制高血压。原发性高血压为多基因疾病，靠单一治疗无法完全控制。2000年，在经济发达国家约33300万成人、美国约6500万(三分之一的成人)患有高血压[参见Lancet，第365卷，第217页(2005)以及Hypertension，第44卷，第398页(2004)]。长期和不受控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官(例如心脏和肾脏)的病理性改变。持续的高血压也能够导致中风的发病率增加。所以，除了降低血压的效果外，还迫切需要对抗高血压治疗的效果、另外的心血管终点(endpoints)加以评估，从而进一步判断组合治疗的益处。 

高血压血管疾病的性质为多因素的。在某些情况下，不同作用机制的药物可以联合应用。然而，仅考虑不同作用模式的药物的任意联合不一定会得到具有很好效果的组合。因此，既需要有效的组合治疗同时它又不会产生有害的副作用。 

发明内容

在第一方面，本发明涉及双重作用的复合物，例如超分子络合物，包括 

(a)血管紧张素受体拮抗剂； 

(b)中性内肽酶抑制剂(NEPi)；和任选的 

(c)药学上可接受的阳离子。 

本发明也涉及双重作用的复合物，例如超分子络合物，可通过下列步骤获得： 

(i)将血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂(NEPi)溶于适当的溶剂； 

(ii)将Cat碱性化合物溶于适当的溶剂，其中Cat为阳离子； 

(iii)将步骤(i)和(ii)获得的溶液混合； 

(iv)固体沉淀并干燥得到双重作用的复合物；或者 

通过下列步骤并将步骤(i)和(ii)使用的溶剂交换得到双重作用的复合物： 

(iva)将得到的溶液蒸发至干； 

(va)将固体重新溶于适当的溶剂； 

(via)固体沉淀并干燥得到双重作用的复合物。 

本发明也涉及连接的前药，包括： 

(a)血管紧张素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；和