[发明专利]血管紧张素受体拮抗剂和NEP抑制剂的药物组合产品

权利要求书

1.固体形式的[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲 酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸] 三钠半五水合物。

2.权利要求1的复合物，为结晶形式。

3.权利要求2的[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨 甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁 酸]三钠半五水合物超分子的不对称单位，该不对称单位每个均含有6个 ARB和NEPi部分、18个钠原子和15个水分子，其中所述ARB部分为 (S)-N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-缬氨酸部分，所述 NEPi部分为(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙基 酯分子部分。

4.权利要求1、2或3的复合物，其特征在于：

傅里叶变换衰减全反射红外光谱法(ATR-FTIR)光谱具有下列吸收光 带，以波长的倒数表示(cm^-1)(±2cm^-1)：2956(w)，1711(st)，1637(st)，1597(st)， 1488(w)，1459(m)，1401(st)，1357(w)，1295(m)，1266(m)，1176(w)，1085(m)， 1010(w)，1942(w)，907(w)，862(w)，763(st)，742(m)，698(m)，533(st)。

5.权利要求1、2或3的复合物，其特征在于：

Scintag XDS2000粉末衍射仪测定的X-射线粉末衍射图谱包括下列晶格平 面间隔：21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)， 3.5(w)，3.3(w)。

6.双重作用的复合物，该复合物为[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧 基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯 -4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，可如下获得：

(i)将(S)-N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基}-缬氨酸和 (2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯溶于适当的溶 剂；

(ii)将碱性Na化合物溶于适当的溶剂；

(iii)将步骤(i)和(ii)得到的溶液合并；

(iv)固体沉淀并将其干燥，得到双重作用的复合物；或者

通过下列步骤并交换步骤(i)和(ii)中使用的溶剂得到双重作用的复合 物：

(iva)将由步骤(iii)得到的溶液蒸发至干；

(va)将固体再溶于适当的溶剂；

(via)固体沉淀并将其干燥，得到双重作用的复合物。

7.权利要求6的复合物，其中步骤(i)和/或(va)中的适当的溶剂为丙酮。

8.权利要求6的复合物，其中碱性Na化合物为NaOH、Na₂CO₃、 NaHCO₃、NaOMe、NaOAc或NaOCHO。

9.权利要求6的复合物，为结晶形式。

10.权利要求6-9中任一项的复合物，为水合物形式。

11.药用组合物，它包含：

(a)权利要求1-10中任一项的复合物；和

(b)至少一种药学上可接受的添加剂。

12.权利要求11的药用组合物，其中药学上可接受的添加剂选自：稀 释剂或填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、着色剂及其组合。