[发明专利]一种稳定的抗EGFR嵌合抗体的液体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及生物制剂领域，更具体地，本发明公开了一种稳定的抗体的液体制剂。

背景技术

抗EGFR嵌合抗体是小鼠抗表皮生长因子抗体的可变区与人抗体G1重链和轻链恒定区的免疫球蛋白组成，特异性地与正常和肿瘤细胞的表皮生长因子受体(EGRF，HER1，c-ErbB-1)相结合，竞争性抑制表皮生长因子受体与其他配体如转化生长因子α的结合。其与生长因子受体的结合阻断磷酸化作用和与受体相关联激酶的活性，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡，并减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。表皮生长因子受体是跨膜糖蛋白，属于I型受体酪氨酸激酶，I型受体酪氨酸激酶包括表皮生长因子HER1，HER2，HER3和HER4.表皮生长因子受体不断由许多正常上皮组织如皮肤和毛囊上皮组织所表达出来。在结肠癌和直肠癌患者体内可检测到过度表达的表皮生长因子受体。动物体内体外试验表明抗EGFR嵌合抗体可抑制肿瘤细胞的存活和生长从而抑制表皮生长因子受体的过度表达。目前Imclone公司生产的抗EGFR嵌合抗体：Erbitux已经应用于临床，FDA批准的适应症为转移性结肠癌。据报道，在依立替康或依立替康与5-氟尿嘧啶合用的基础上加用抗EGFR嵌合抗体比单纯用其化疗抗肿瘤的效果好。

Imclone公司生产的Erbitux为液体制剂，由重组抗体、氯化钠、磷酸盐缓冲液组成，其PH为7.2～7.4，该制剂禁止震动或稀释，不能作静脉注射使用，只能由输液泵或注射器输入体内，稳定性很差，保存和使用极为不便。

发明内容

本发明公开了一种抗EGFR嵌合抗体的液体制剂，含有抗EGFR嵌合抗体、表面活性剂、等渗调节剂和缓冲液。

本发明公开的上述液体制剂，还含有溶液稳定剂。

本发明公开的上述液体制剂，其中抗EGFR嵌合抗体、表面活性剂、溶剂稳定剂、等渗调节剂和缓冲液的含量分别为抗EGFR嵌合抗体2～10mg/ml，表面活性剂0.01～0.1mg/ml，溶液稳定剂0～10mg/ml，等渗调节剂2～10mg/ml，缓冲液2～15mmol。

本发明公开的上述液体制剂，其中表面活性剂为吐温-80。

本发明公开的上述液体制剂，其中溶液稳定剂为蔗糖、海藻糖、麦芽糖之一。

本发明公开的上述液体制剂，其中溶液稳定剂为蔗糖。

本发明公开的上述液体制剂，其中等渗调节剂为氯化钠。

本发明公开的上述液体制剂，其中缓冲液为磷酸盐缓冲液、Tris、组氨酸缓冲液之一。

本发明公开的上述液体制剂，其中缓冲液为由磷酸氢二钠和磷酸二氢钠组成的磷酸盐缓冲液。

本发明公开的上述液体制剂，其中含抗EGFR嵌合抗体10mg/ml，溶液稳定剂10mg/ml，等渗调节剂8mg/ml，缓冲液10mmol，表面活性剂0.07mg/ml。

本发明的申请人将用于冻干制剂的溶液稳定剂用于液体制剂，令人惊奇地发现，本发明公开的液体制剂可以明显的减少药品长期放置后产生的颗粒，稳定性很好，省去了药品使用前过滤的烦琐步骤，同时也可以使用药更安全。

具体实施方式

以下实施例、实验例仅仅对本发明进行进一步的说明，不应理解为对本发明的限制。

抗EGFR嵌合抗体：制备参见Cancer Immunol.Immunotherapy 37，343-3491993，本发明所述的抗EGFR嵌合抗体不仅仅限于这一种，本领域的技术人员利用通用的基因工程技术得到的抗EGFR嵌合抗体也在本发明所述的抗EGFR嵌合抗体之列。

其它辅料如果没有特别说明，均为市售药用级别。

实施例抗EGFR嵌合抗体的液体制剂的制备

实施例1：

组分                             用量

抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体         10mg/ml

蔗糖                             10mg/ml

Na₂HPO₄.12H₂O                    2.51mg/ml

NaH₂PO₄.H₂O                      0.41mg/ml

氯化钠                           8mg/ml