[发明专利]一种紫杉醇/多烯紫杉醇脂质体组合药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种紫杉醇/多烯紫杉醇脂质体组合药物及其制备方法。

背景技术

紫杉醇或多烯紫杉醇是广谱有效抗癌药物，其可作用于肿瘤细胞微管/微管蛋白系统，促进微管蛋白装配成微管，但同时抑制微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使纺锤体失去正常功能，从而导致肿瘤细胞死亡。

但是现有技术中，紫杉醇或多烯紫杉醇制剂是普通注射剂，47％的人在使用了此类药物后出现血液中性粒细胞的减少，62％的人在使用了此类药物后，因为神经系统毒害产生和四肢麻木，对肝脏、皮肤、消化系统的副反应比较普遍和明显。近年来，有一大批脂质体、可生物降解高分子毫微球、环糊精包含与脂质体结合制剂发明专利出现，使该药物的疗效有了明显的提高，毒副作用也有所减轻，但是仍有脂质体材料及药物本身在体内过氧化以及脂质体材料在体外氧化而产生的副作用。还有存在毫微球、脂质体、环糊精包含药物泄漏及在体内突释作用产生瞬间毒副作用的释放，危害病人身心健康。还有现有技术药物在使用前，病人需要提前服用苯海拉明和注射西米替丁防治毒副作用，比较麻烦。

发明内容

为了克服现有紫杉醇或多烯紫杉醇药物存在的上述缺陷，本发明提供一种紫杉醇或多烯紫杉醇脂质体药物，本发明还提供所述药物的制备方法。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种脂质体组合药物，其特征在于，所述脂质体组合药物的有效药物成分及其重量份数如下：

氢化大豆磷脂与羊脑卵磷脂重量比2∶1的混合物          300-550；

胆固醇、硬脂酰胺、β-谷甾醇重量比1∶1∶0.1的混合物  200-400；

硫普罗宁、维生素E重量比4∶1的混合物                 100-200；

聚乙二醇-4000与聚乙二醇6000的任意比混合物           150-200；

维生素C                                             150-180；

叔丁醇、无水乙醇重量比1.5-2.2∶0.01-0.05的混合物    4000-7000；

紫杉醇与多烯紫杉醇的任意比混合物        20-40；

苯海拉明、西米替丁重量比1∶6的混合物    350-500。

本发明还提供上述组合药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将所述量的氢化大豆磷脂、羊脑卵磷脂、胆固醇、硬脂酰胺、β-谷甾醇、维生素E、紫杉醇与多烯紫杉醇的任意比混合物加入到所述量的叔丁醇和乙醇的混合液中，溶解完全；

(2)将所述量的硫普罗宁、聚乙二醇-4000与聚乙二醇6000的任意比混合物、维生素C、苯海拉明、西米替丁加入到磷酸盐缓冲液中，溶解完全；

(3)将步骤(1)和步骤(2)制备的混合液混合；

(4)将步骤(3)制备的混合液通过纳米超高压均质机(又称纳米对撞机，河北廊坊机械厂)进行破碎，分散，乳化和冷杀菌，压力为100MPa-300MPa，喷射口流速为450-500米/秒，发生高频振荡，使物料达到纳米级，乳化，分散成平均粒径100nm的单室脂质体均匀分散液；

(5)将步骤(4)制备的分散液经0.22um滤膜过滤，将过滤液冻干，至冻干固体中叔丁醇和乙醇无残留，水分含量小于2％；

(6)将步骤(5)制备的冻干固体在低温下粉碎成80-100目的粉末，测定紫杉醇或多烯紫杉醇含量，按药剂学上允许的剂量添加药学上可接收的辅料制成药剂学上可以接受的剂型。

本发明所提供药物的技术效果如下：

1.本发明所提供药物制成脂质体药物载体，因此可以减少药物剂量近一倍，而疗效可以提高15％以上，由于减少药物剂量，药物的毒副作用大大减少。

2.本发明所提供药物由于是采用硬脂酰胺作为封堵脂质体的材料，使得脂质体表面带阳性电荷，而肿瘤细胞表面带阴性电荷，这样，本发明所提供药物不仅具有脂质体药物的被动靶向作用，更具有对肿瘤细胞的主动靶向作用，所以在疗效上比一般脂质体药物要高15％，而剂量仅为一般脂质体制剂的二分之一以下。药物的毒副作用更小。

3.本发明所提供的药物加入了维生素C、硫普罗宁、维生素E三种抗氧化剂，维生素C在体外抗氧化，而硫普罗宁在肝部抗氧化，这对于紫杉醇或多烯紫杉醇在肝脏内代谢具有保护作用，维生素E主要抗体内过氧化，而这三种抗氧化剂在体内都具备抗氧化作用，进一步减轻了紫杉醇或多烯紫杉醇的毒副作用。