[发明专利]六元杂环化合物,其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及通式I六元杂环类化合物，其制备方法，含上述化合物的药物组合物，以及该类化合物用于制备治疗和/或预防肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病及并发症、冠心病、高血压、高血脂等肥胖并发症以及肿瘤及其并发症的药物的用途。

背景技术

肥胖症是受生物行为和环境等因素共同影响的一种多因素的慢性疾病。当人体进食的热量多于消耗的热量时，多余的热量以脂肪形式储存于体内，因体脂增加使体重指数(BMI)增大。BMI的定义为：BMI＝体重(kg)/身高²(m²)，BMI大于24者为肥胖症患者。随着经济的发展，人们生活水平的提高，近年来全世界肥胖症患者正以每五年增长一倍的趋势日益增多，目前全球至少有肥胖症患者2.5亿，约占人口总数的7％(Claude B.，The New England Journal Of Medicine，2000，343：1888-1889)。肥胖症不仅影响美观，还可以引发冠心病、高血压、高血脂、非胰岛素依赖型糖尿病和某些恶性肿瘤(Must A.，et al.，J.Am.Med.Assos，1999，282：1523)。因此对肥胖症的预防和治疗具有十分重要的临床意义。

目前治疗肥胖症的药物按其作用机制主要分为三大类。第一类是食欲抑制剂，代表药物是西布曲明(Sibutramine)，它是中枢性食物抑制剂，抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，使人产生饱胀感，降低食欲，减少进食。其常见的副作用有口干、恶心、厌食、腹痛、便秘、失眠等，且有轻度的增加血压和心率作用。第二类是消化吸收阻滞剂，代表药物是奥利司他(Olistat)，它通过抑制胰脂肪酶，阻断脂肪被分解为小分子的甘油三脂。其常见的副作用包括引起病人胃肠功能紊乱、降低病人对脂溶性维生素的吸收。第三类是代谢刺激剂，如甲状腺素、β3受体激动剂等(周予昭，黄仲义，中国药房，2000，11(4)，168-169)。

最近的研究表明，以脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase，FAS)为靶标，通过抑制脂肪酸的合成和抑制食欲可以达到减肥的目的，同时还可以改善非胰导素依赖的糖尿病，降低高血压，冠状栓塞及其它肥胖并发症的发病率(Loftus TM，Jaworsky DE，Frehywot GL，Townsend CA，Ronnett GV，Lane MD，Kuhajda FP，Reduced foodintake and body weight in mice treated with fatty acid synthaseinhibitors，Science，2000，288：2379-81)。对脂肪酸合成酶特异性抑制剂的作用机理研究表明，脂肪酸合成酶抑制剂可减少脂肪酸的合成，由于脂肪酸合成受阻，导致其底物丙二酰辅酶A(malonyl-CoA)浓度升高，丙二酰辅酶A可以直接作用于下丘脑的进食中枢，抑制促进摄食的神经肽Y(NPY)的分泌，从而导致进食抑制。另一方面，在外周组织如肝脏和脂肪组织中，脂肪酸合成酶抑制剂可以提高肉毒碱软脂酰转移酶-1(O-carnitine palmitoyltransferase-1，CPT-1)的活性，从而增强脂肪酸的氧化和能量的消耗。药理学实验显示，脂肪酸合成酶特异性抑制剂的毒副作用较小，并且对食欲的抑制可产生自身的反馈调节(Thupari JN，Landree LE，Ronnett GV，Kuhajda FP，C75increases peripheral energy utilization and fatty acidoxidation in diet-induced obesity，Proc Natl Acad Sci，USA，2002，99：9498-502)。

发明内容

本发明的目的是寻找并开发作用于脂肪酸合成酶(FAS)的小分子抑制剂，通过其抑制脂肪酸合成酶，一方面减少脂肪酸的合成和富集；一方面可增加底物丙二酰辅酶A的浓度，直接作用于下丘脑的进食中枢，抑制进食，通过代偿性消耗体内过多的脂肪从而达到减肥的目的。同时还可改善非胰岛素依赖的糖尿病，降低高血压、冠状栓塞及其它肥胖并发症的发病率。由于FAS酶在某些肿瘤组织，如结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等高表达，因此，本发明还可进一步作为抗癌药物。另外本发明化合物应用于家畜、家禽的饲养，可以减少其肉类中的脂肪含量。

本发明已经发现通式I的化合物可以用于治疗或预防肥胖及其并发症以及肿瘤。