[发明专利]可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉－2－酮衍生物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有抑制细胞释放肿瘤坏死因子(TNF)活性的吡咯啉-2-酮衍生物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。

背景技术

肿瘤坏死因子(TNFα)是由单核噬细胞在应答免疫刺激时释放出的主要细胞素。对动物和人施用TNFα可引起炎症、发热、心血管功能异常、出血、凝血和一系列与急性感染及休克状态相类似的急性反应。动物体内或人体内产生过量的或者不受控制的TNFα常提示患有如下疾病：

1、内毒素血症和/或中毒休克综合症[Tracey et al.，Nature 330，662-41987；Hinshaw et aJ.，Circ Shock 30，279-92(1990)]；

2、恶病质[Dezube et al.，Laucet，335(8690)，662(1990))]；

3、成人呼吸紧张综合症(ARDS)[Millar et al.，Laucet 2(8665)，712-714(1989)]。

TNFα也在包括关节炎在内的骨吸收类疾症中起重要作用[Betolinni et al.，Nature319，516-8(1986)]。体外和体内试验均证明TNFα可通过刺激破骨细胞(Osteoclast)的生成和激活来刺激骨再吸收，并抑制骨的生成。

至今，与TNFα关系最明显的疾病是肿瘤和宿主组织释放TNFα与恶性肿瘤相关的高钙血症[Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)]。在骨髓移植病人身上，免疫反应与病人血清TNFα浓度增加紧密相关[Holler et al.，Blood，75(4)，1011-1016(1990)]。

致死性超急性神经性综合症脑干型疟疾也与血液中TNFα水平高有关，该病是疟疾类疾病中最危险的一种。病发时，血清TNFα水平与病情直接相关，并常可在急性疟疾发作病人身上发生[Grau et al.，N.Engl.J.Med.320(24)，1586-91(1989)]。

TNFα在慢性肺炎中亦起着重要作用。肺中含硅微粒的贮存可引起硅肺。硅肺是由肺组织的纤维化反应而引起的进行性呼吸衰竭症。在动物病理模型中，TNFα的抗体可完全阻断硅尘引起的小鼠肺纤维化过程[Pignet et al.，Nature，344：245-7(1990)]。动物实验也证明在硅尘或石棉灰引起的肺纤维化的动物血清中TNFα异常高[Bissonnette et al.，Inflammation 13(3)，329-339(1989)]。病理研究揭示肺结节病人肺组织中的TNFα水平也比平常人要高得多[Baughman et al.，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990)]。提示TNFα抑制剂在慢性肺病和肺损伤的治疗上有重大意义。

在再灌注损伤病人(Reperfusion Injury)中引起炎症的原因也可能由于病人体内TNFα水平异常，并且TNFα被认为是引起缺血所导致的组织损伤的罪魁祸首[Uadder et al.，PNAS 87，2643-6(1990)]。

此外，实验证明TNFα可启动包括HIV-1在内的逆转录病毒的复制[Duh et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，86，5974-8(1989)]。HIV进入T-细胞前需激活T-细胞，并且一旦被激活的T-细胞被HIV病毒感染，这些T-细胞必须继续保持在激活状态才能使HIV病毒基因顺利表达和/或让HIV病毒顺利复制。而细胞素，特别是TNFα，在T-细胞调控的HIV蛋白表达过程中或病毒复制过程中起着重要作用。因此，抑制TNFα的生成便可能抑制HIV病毒在T-细胞中的复制。[Poll et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，87，782-5(1990)；Monto et al.，Blood 79，2670(1990)；Poll et al.，AIDS Res.Human Retrovirus，191-197(1992)]。

cAMP可调节很多类细胞功能，比如炎症反应，包括哮喘、发炎[Lome and Cheng，Drugsofthe futune，17(9)，799-807，1992]。发炎时白细胞的cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活，随后释放出炎症调控因子，包括TNFα，而加剧病人体内炎症。因此，抑制TNFα的释放可缓解包括哮喘在内的炎症类疾病。