[发明专利]脑血管内皮细胞靶向性聚乳酸纳米粒载体及其制法和应用无效

专利信息
申请号: 200610125443.9 申请日: 2006-12-12
公开(公告)号: CN101199853A 公开(公告)日: 2008-06-18
发明(设计)人: 胡豫;王华芳 申请(专利权)人: 华中科技大学同济医学院附属协和医院
主分类号: A61K47/34 分类号: A61K47/34;A61K48/00;A61K9/107;A61P7/02;A61P9/10
代理公司: 北京市德权律师事务所 代理人: 吴涛
地址: 430022湖北*** 国省代码: 湖北;42
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摘要:
搜索关键词: 脑血管 内皮 细胞 靶向 乳酸 纳米 载体 及其 制法 应用
【说明书】:

技术领域

发明是将用于基因治疗的活性物质导入脑血管内皮细胞的载体和技术,是一项涉及包括生物医学、材料学、药学等多学科的交叉项目。

背景技术

随着人们对生长发育和疾病机制的认识逐渐深入到分子和基因水平,基因治疗正成为彻底治愈某些疾病的有效手段。脑血管疾病由于解剖位置特殊,普通药物难以到达,目前缺乏好的治疗方法。基因治疗是有望治愈这类疾病的新方法,但基因治疗研究面临的难题之一是缺乏安全性高且具有脑血管组织靶向性的基因载体。常用的基因载体,如脂质体,转染效率较低,也无法应用于脑血管这一特殊器官疾病的治疗。

在药剂学中,纳米粒载体通常系指粒径在10~1000nm,特别是500nm以下的胶体体系,通过物理或化学作用包封或吸附药物,可将药物送至身体特定部位,以恰当速度和剂量释放,实现精确给药,提高药效,降低药物的毒副作用[Barratt G M.Therapeutic applications of colloidal drugcarriers.Pharm Sci Tech Today.2000,3(5):163-171.Kreuter J.Nanoparticulate systems for brain delivery ofdrugs.Adv Drug Deliv Rev.2001,47:65-81]。可生物降解高分子材料主要包括聚酸酐(polyanhydrides,PAH)、聚氰基丙烯酸酯(polyalkylcyanoacrylate,PACA)、聚膦嗪(polyphosphazines,PP)和聚酯等,因其生物相容性好、可生物降解、能人工调控其结构和性能等优点成为制备纳米药物载体的最好选择,其中PACA和属于聚酯类的聚乳酸(polylactic acid,PLA)是研究的热点。[参见:Davis S S.Drug delivery systems.Interdiscipl Sci Rev.2000,25(3):175-183.Jagur-Grodzinski J.Biomedical application of functional polymers.React FunctPolym,1999,39:99-138]

PACA曾一度广泛用于药物载体的研究,但PACA纳米粒在制备过程中采用的是乳液聚合法,需使用大量表面活性剂,其LD50只有20mg/kg,毒性问题未能解决。[参见:KreuterJ,Alyautdin R N,Kharkevich D A,Ivanov A A.Passage of peptides through the blood-brain barrierwith colloidal polymer particles(nanoparticles).Brain Res.1995,674:171-174..Kreuter J.Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs.Adv Drug Deliv Rev.2001,47:65-81]

发明内容

针对上述问题,我们选用了PLA作为制备纳米粒的基材。PLA是典型的可生物降解聚酯,在体内先降解为小分子片段,再进一步分解为乳酸,后者进入体内的三羧酸循环,最终代谢为CO2和H2O[参见:Nicholasa AP,Mclnnisa C,Guptaa KB,Snowa WW,Loveb DF,Masonb DW,Ferrellb TM,Staasb JK,Tice TR.The fate of biodegradable microspheres injected into rat brain.NeurosciLett.,2002,323:85-88],故毒副作用极低,还具有结构和种类多(可根据需要改进分子结构来调控药物释放规律)、有一定机械强度和临床研究及应用的时间长等优点,是经FDA批准可用于临床的少数几种药物辅料[Anderson JM,Shive MS.Biodegradation and biocompatibility of PLAand PLGA microspheres.Adv Drug Deliv Rev.1997,28:5-24]。

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