[发明专利]神经性和神经心理性疾病的治疗方法

说明书

本申请是申请日为2001年10月29日、申请号为01818067.1、发明名称为“神经性和神经心理性疾病的治疗方法”的中国发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及通过施用二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPIV)以及类DP IV酶的抑制剂来维持或增强脑内神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)的内源性神经学和神经心理学效应。本发明还涉及在中枢神经系统(CNS)内通过增强NPYY1受体介导的效应来治疗高血压病、发热、睡眠障碍、厌食症、包括抑郁症在内的焦虑相关性疾病、癫痫、药物戒断(drug withdrawa1)和酗酒、包括认知障碍和痴呆症在内的神经退行性疾病、以及包括精神分裂症在内的神经精神性疾病。

背景技术

DP IV和NPY

DP IV(CD26；EC3.4.14.5)是一种具有三重功能的外肽酶(exopeptidase)。DP IV参与了在T细胞依赖性免疫应答(Kahne等，1999；Korom等，1997)和肿瘤转移(Cheng等，1998；2000)过程中Xaa-Pro二肽自多肽、循环中的激素和趋化因子的N端的释放(Mentlein等，1999；Pauly等，1999)。DP IV选择性地在N端倒数第二个的脯氨酸和丙氨酸残基之后裂解肽。其内源性底物包括肠降血糖素，例如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，如GIP和GLP-1。在DPIV存在的情况下，这些激素被酶性降解为无活性的形式。

NPY的发现过程

神经肽Y(NPY)是一种36个氨基酸的肽，属于胰多肽家族(pancreatic polypeptide family)，最初于1982年在猪脑中被分离出来(Tatemoto和Mutt，1982)。NPY存在于所有支配心血管系统的交感神经中，并且是脑和心脏中含量最丰富的肽。此外，在大鼠而非人类，NPY也存在于神经系统以外的血小板和内皮中(Zukovska-Grojec等，1993)。最初认为NPY是有效的血管收缩剂和神经调节剂。由于NPY在应激、运动、以及心肌缺血时释放，因此其被认为参与了冠心病、充血性心力衰竭、以及高血压的发病(Zukovska-Grojec等，1998)。由于近期发现NPY对食物摄取具有很强的刺激能力，因而猜测其在肥胖和糖尿病的发病中起了一定的作用(Kalra等，1999)。最近的研究提示NPY还是大鼠主动脉血管平滑肌细胞的一种有丝分裂原(Zukovska-Grojec等，1999)。

NPY相关性研究至少集中在三个主要方向：(1)共传递(co-transmission)和交感缩血管作用，这是由于其与去甲肾上腺素共表达；(2)CNS内的神经传递和功能，这是由于其强效的consummatory作用；以及(3)NPY的演化，这是由于NPY是已知的最为保守的生物活性肽之一(Colmers和Wahlestedt，1993；Lundberg，1996；Wahlestedt和Reis，1993；Wettstein等，1996)。NPY作用于至少6种受体(Y1-Y6)，具有不同的肽药理学并在CNS中具有截然不同的分布(Gehlert，1998)(表1)。

NPY、NPY受体的亚型和mRNA的分布

NPY、NPY受体蛋白及其mRNA在人的CNS和大鼠脑内的分布最近已得到综述(Dumont Y，Jacques D，St-Pierre，J.-A，Tong，Y，Parker，R，Herzog H.和Qurion，R，2000；化学神经解剖学手册，16卷：肽受体，部分I；Quirion，R，Bjorklund，A和Hkfeld，T，编者)。简要概括于表1。

含有NPY的神经元在包括人在内的多种动物的鼻粘膜有明显的分布，并通常与腺泡和血管相关联(Baraniuk等，1990；Grunditz等，1994)。对支配狗的鼻粘膜的副交感神经(翼管神经，vidian nerve)进行刺激可增加该区域的血流量，并主要引起阿托品抗性。静脉施用NPY可减少由于副交感神经刺激所引起的血管扩张，该作用不能被NPYY1选择性激动剂[Leu31，Pro34]NPY所模拟，但可通过施用NPYY2受体激动剂N-乙酰[Leu28，Leu31]NPY(24-36)而模拟(Lacroix等，1994)。这与一种结合点前型(prejunctional)NPY Y2样受体所介导的对递质自副交感神经末端的释放的抑制作用相一致。