[发明专利]一种具有活性的二苯并二氧辛酮化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属医药合成领域，涉及式(I)的二苯并二氧辛酮类化合物及新的合成制备方法。

背景技术

二苯并二氧辛酮类化合物首次由Sassa T.从天然产物中分离得到，且命名为Penicillide(11-羟基-3-[(1S)-1-羟基-3-甲基丁基]-4-甲氧基-9-甲基-5H，7H-二苯并[b，g][1，5]二氧辛烷-5-酮(Tetrahedron Letter 1974，15，45，3941-3942)。

通过高通量活性筛选，发现二苯并二氧辛酮类化合物是一种全新的胆固醇转移酶抑制剂(CETP)，能够选择性升高高密度脂蛋白胆固醇，可以治疗冠心病等心血管系统疾病。拜耳公司以Penicillide为先导物，以胆固醇转移酶为药理模型，进行了系统的构效关系的研究，发现化合物I具有IC₅₀(μM)＝0.2，t_1/2(rat plasma)(h)＝4.2的优秀的药效(拜耳公司的专利WO2004039453，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter，15(2005)，3611-3614)。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的合成式(I)的化合物的方法。

本发明方法所制得的化合物I，其总收率为1.68％，现有技术(专利WO2004039453)所制得的化合物I的总收率为0.12％，本发明的产物总收率比后者提高了近十四倍。

本发明与现有技术(专利WO2004039453)中所采用的关于化合物I的合成方法相比，具备下述特点：第一，本发明从化学经济角度出发，在两个片段对接前首先进行氯代反应，制备得到中间体化合物XII，与专利WO2004039453中所采用的方法相比，降低了成本；第二，本发明在制备化合物V过程中(VI→V)，反应运用氢化脱苄的方法，提高了其收率(即为95％)，明显优于专利WO2004039453中所采用的三氯化铁脱苄的方法(收率为63％)；第三，本发明在制备中间体化合物III(消旋体)过程中，运用Negeish偶联反应在其结构10-位上引入了乙基，所采用的反应试剂为二乙基锌(1-3当量)；溶剂为氮，氮-二甲基甲酰胺(DMF)；催化剂为三邻甲苯基磷和醋酸钯；其收率为40％，优于专利WO2004039453中所采用的Still偶联反应(收率为22％)；第四，本发明采用化学拆分方法制备中间体化合物III的绝对构型的异构体化合物IIIS和IIIR，其中，S-异构体IIIS与中间体原料XVI进一步酯化得到目标化合物I，而R-异构体IIIR则进一步被氧化，再运用不对称还原的方法(Corey还原法)转化生成所需要的S-异构体IIIS，从而节约了资源，提高了目标产物的收率。

本发明方法采用下述合成路线：

其中，起始原料XV的合成方法采用专利WO2004039453中所采用的方法，中间体原料XI的合成方法采用专利US5198463中所采用的方法，化合物XVI的合成方法采用Journal of Organic Chemistry，Vol.44，No.19，1979，2206-2210中所采用的方法。

附图说明

图1是目标化合物(I)单分子的sp图。

图2是目标化合物(I)氢键关系的sp图。

图3是目标化合物(I)堆积的晶胞sp图。

图4是化合物dl-III的手性分离图。

图5是化合物III-S的手性分离图。

图6是化合物III-R的手性分离图。

图7是化合物I的HPLC纯度分析图。

具体实施方式

实施例1

(1)2-羟基-3-苄氧基-5-甲基-6-氯苯甲酸的合成

396克(1.52mole)2-羟基-3-苄氧基-5-甲基苯甲酸溶于2500ml乙醇和1200ml水的混合液中，加入301.5克(2.27mole)氯代琥珀酰亚胺和340克(2.1mole)三氯化铁，室温搅拌3小时。然后除去乙醇，加入二氯甲烷，水相调PH至1，有机相用盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相回收，得到334克(75％)化合物XIV为淡黄色针状结晶。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ：2.30(s，3H)；5.08(s，2H)；6.79(s，1H)；7.37-7.46(m，5H)ppm.