[发明专利]光学活性α－氨基辛二酸酯和α－氨基辛二酸单酯的实用合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及光学活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸单酯的实用合成方法。

背景技术：

最近，由于天然的天门冬氨酸(2-氨基丁二酸)以及谷氨酸(2-氨基戊二酸)的骨架上延长碳链的非天然氨基酸：2-氨基己二酸，2-氨基辛二酸，2-氨基辛二酸等在药物化学及有机合成中的广泛应用，这一领域越来越受到化学研究者的注意。L-2，6-二氨基辛二酸作为赖氨酸生物合成的前体，具有重要的生物活性。而L-2-氨基辛二酸酯可用于L-2，6-二氨基辛二酸的合成。

目前(S)-2-氨基辛二酸酯的合成方法主要有酶动力学拆分(Chem.Pharm.Bull，1994，59，3676)以及由谷氨酸衍生的醛经Wittig反应后不对称催化加氢(J.Org.Chem.，1994，59，3676)等几种方法。

其中酶动力学拆分中，即使拆分效率100％最多也只能得到被拆物的一半，经济性不高。而谷氨酸衍生的醛经Wittig反应后不对称催化加氢的方法，Wittig反应收率一般只有60％左右，而且所生成的产物还有双键的顺反异构，分离困难。除此之外，在不对称催化加氢中，催化剂昂贵，反应需在高温高压下进行，所得产物的光学纯度ee％在70-96％之间，大部分在90％以下，满足不了工业化需求。

上述方法存在合成路线相对较长，反应条件较为苛刻，原料利用率低，对映选择性差，成本高等缺点，不易放大，更不适合工业化生产。

发明内容：

本发明需要解决的技术问题是：开发一种实用的光学活性α-氨基辛二酸酯或α-氨基辛二酸单酯的合成工艺，避免既有工艺所存在的合成路线长，反应条件较为苛刻，原料利用率低，对映选择性差，成本高，不易放大，更不适合工业化生产等缺点。

本发明的技术方案：本发明中手性α-氨基辛二酸酯或α-氨基辛二酸单酯的合成工艺是以(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸为原料经酯化，氧化得酰胺，还原得到半缩醛，然后经Wittig反应得到相应的烯烃，最后氢解得到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯。反应式如下：

R²＝Bn时，R³＝H    R²为烷基时，R³＝R²

上述工艺中，氨基的保护基PG为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙氧羰基等，R¹，R²基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、叔丁基等烷基或为苯基、苄基等芳基；式1为(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸，式2为(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯或(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸苄酯，式3为L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯，式4为半缩醛，式5为半缩醛相应的烯烃，式6为L-2-氨基辛二酸酯或L-2-氨基辛二酸单酯。

其中，第一步为酸的酯化，R¹为甲基时，选用碘甲烷为甲基化试剂，R¹为其它基团时，采用二环己基碳内二酰亚胺(DCC)为缩合剂，N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)为催化剂进行酯化；第二步为胺的α位的羰基化反应，氧化剂为高碘酸钠，以氧化钌为共氧化剂，溶剂为水和乙腈的混合体系，反应温度为常温(25℃)，反应时间为3～6小时；第三步反应为L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯还原成半缩醛，还原剂选择二异丙基铝氢(DIBAL-H)或三乙基硼氢化锂(LiBEt₃H)，反应溶剂为四氢呋喃(THF)，反应温度为-78～-40℃，反应时间为0.5～2h；第四步反应为半缩醛用膦叶立德经Witting反应得到相应的烯烃，反应溶剂为乙腈或乙二醇单甲醚，反应温度为回流温度75～90℃，反应时间为60～65h；第五步反应为氢化烯烃到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯，催化剂选用氢氧化钯/碳或钯/碳，溶剂为甲醇或乙醇，反应时间为9～12h。

本发明的有益效果：本发明解决了现有文献中合成工艺路线长，试剂昂贵，对映选择性差，不宜于放大生产等的问题，提供了-种以光学纯的(S)-N-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，后续反应对映选择性好，产物光学纯度高，原料简单易得，易于放大，可大规模进行生产的(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸单酯的合成方法。

具体实施方式：

实施例1

(S)-N-Boc-2-氨基-1-甲酸甲酯-8-甲酸乙酯的合成