[发明专利]N－[2－(3－苯基－2－丙烯酰氨基)乙磺酰基]－噻唑烷酸酯及其衍生物制备方法

说明书

发明名称

N-[2-(3-苯基-2-丙烯酰氨基)乙磺酰基]-噻唑烷酸酯及其衍生物制备方法

技术领域

有机化学

背景技术

ACEI(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor)即血管紧张素转换酶抑制剂，是心血管药物史上的一个新里程碑，它的最大功用就是对高血压疾病的有效治疗，血管紧张素转换酶ACE(Angiotensin Converting Enzyme)是一种膜固定的金属蛋白酶，它含有1306个氨基酸，研究结果表明活性中心中含有一个Zn²⁺、质子化的精氨酸和疏水空腔^[1]。在生理作用上，它是体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的关键酶^[2]。血管紧张素源为一种糖蛋白，经肾素作用后，由453个氨基酸组成的血管紧张素源裂解释放出10个氨基酸的多肽血管紧张素I(AngI)是一个无活性的多肽，但经血管紧张素转换酶酶解，得到八肽的血管紧张素II(AngII)，Ang II是已知最强的升压活性物质。

另外，ACE又有降解失活缓激肽的功能，缓激肽有扩张血管、利尿、降低血压的作用，ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面，血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化，从两个方面作用导致血压上升。人们根据ACE的这一结构特点设计和合成了许多的血管紧张素转换酶抑制剂

经过20多年的研究与临床实验，目前已有30余种ACEI类新药上市，临床应用的ACEI根据与体内ACE活性中心结合位点不同，可分为三类：第一类为含巯基的ACEI，如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、阿拉普利(alacepril)；第二类为含羧基的ACEI，如依那普利(enalapril)、赖诺普利(lidinopril)、希拉普利(cilazapril)、雷米普利(ramipril)、贝那普利(benazepril)、喹那普利(quinapril)；第三类为含磷酰基的ACEI，如福辛普利(fosinpril)。

ACE活性作用位点的虚拟模型：疏水口袋(a)附加结合位点(b)

它们在生物利用度、血浆半衰期、排泄途径、分布、与组织结合ACE的亲和体等方面各有所不同。尽管ACEI以口服有效、降压效果好而持久、治疗范围广、副作用小等优点受到了国际国内医药界的广泛关注，但也不乏负面报道，有些患者服用后，出现了一些与化合物结构相关的药物的不良反应，如干咳、哮喘以及骨髓抑制、血管神经性水肿、瘙痒及嗜酸细胞增多症等^[3-5]，已引起了人们越来越多的关注。如何寻找和合成优秀的ACEI是研究心血管疾病的一个十分活跃的领域。

近期的研究表明^[6-8]，将α，β-不饱和酰胺类化合物作为一类潜在的ACE抑制剂已经取得了初步成果，该类化合物由于不含巯基，故克服了第一类化合物的毒副作用，预计会有较好的前景。α，β-不饱和酰胺能够与ACE中活性端的亲核部分发生麦克尔加成，而谷氨酸的羧基正是我们所知道的亲核试剂。如果α，β-不饱和酰胺的N端作为氢键受体与ACE相结合，那么该酰胺的羰基就会结合这个酶的Zn离子部分(如下)，然后此酰胺的α，β-不饱和双键通过催化羧化会与该转换酶的Glu-127(谷氨酸)的羧基发生麦克尔加成反应。最终导致血管紧张素转换酶被不可逆的抑制。从而达到降低血压的效果。

这些研究中合成出来一系列α，β-不饱和酰胺及其衍生物中已经发现了几种取得了较好的动物实验效果，但尚未进入临床阶段。其中N-[2-(3-苯基-2-丙烯酰氨基)丙酰基]脯氨酸的IC₅₀(mM)为0.23，效果较好。结构如下：

N-[2-(3-苯基-2-丙烯酰氨基)丙酰基]脯氨酸

N-[2-(3-苯基-2-丙烯酰氨基)乙磺酰基]-噻唑烷酸酯及其衍生物

本发明以上述N-[2-(3-苯基-2-丙烯酰氨基)丙酰基]脯氨酸为基础，对其改构修饰，我们保留其结构中不饱和双键部分，设计合成路线，以期获得高效、低毒的新型的ACEI。在合成路线中我们将其脯氨酸部分更换为噻唑烷酸酯及其衍生物，并将其中的丙氨酰单元换成牛磺酰，得到一系列N-[2-(3-苯基-2-丙烯酰氨基)乙磺酰基]-噻唑烷酸酯及其衍生物，结构如上，这类化合物也属于α，β-不饱和酰胺类化合物，