[发明专利]N－[2－(3－苯基－2－丙烯酰氨基)乙磺酰基]－噻唑烷酸酯及其衍生物制备方法

权利要求书

1.设计思路

文献中涉及到的化合物已经有了较好的药理实验结果，本发明在此基础上进行改构修饰，依据创新药物设计理念，设计了合成路线，其目标是获得高效、低毒的新型ACEI。

2.N-[2-(3-苯基-2-丙烯酰氨基)乙磺酰基]-噻唑烷酸酯及其衍生物的合成

噻唑烷酸及其衍生物的合成路线如下：

其中R为：

目标化合物的合成路线如下：

3.目标化合物

III即为目标化合物：其中取代基R与噻唑烷酸酯及其衍生物的合成中的R相同。

N-[2-(3-苯基-2-丙烯酰氨基)乙磺酰基]-噻唑烷酸酯及其衍生物

4.目标化合物合成方法：

噻唑烷-4-羧酸乙酯及其衍生物的合成

以茴香醛反应为例，将茴香醛1.64g(12mmol)溶于50mL乙醇中，搅拌下滴加溶有半胱氨酸乙酯的盐酸盐1.86g(10mmol)和KHCO₃1.10g(11mmol，分子量：100.12)的水溶液50mL，室温下反应4h，溶液浓缩至一半，饱和NaCl洗涤，CHCl₃(3×20mL)提取，无水Na₂SO₄干燥，TLC点板检测，减压旋去溶剂，得油状物，该粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1)提纯，得纯品。

其余衍生物合成方法同上。

肉桂酰牛磺酸的合成

在250mL三口瓶中，加入牛磺酸10.0g(0.08mol)、Na₂CO₃4.3g(0.04mol)、水125mL，机械搅拌下溶解；再加入NaHCO₃6.5g(0.08mol)、二氧六环10mL，搅拌溶解后，于10～15℃剧烈搅拌下滴入肉桂酰氯25mL(0.21mol)，反应过程中补加固体NaHCOa，维持pH值始终保持略碱性。用茚三酮试验检测反应进程，直到牛磺酸点消失为止。反应完毕后，用1mol/L的盐酸酸化至pH＝4～5，冰浴下冷却，滤出沉淀物苯甲酸，滤液旋转浓缩(T＜60℃)，析出的白色固体物充分干燥研碎后，用无水乙醚洗去残存的肉桂酸，产品用薄层检验为单一点(丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶1)，未经进一步纯化(内含少量析出的NaCl)，直接进行酰化反应。

肉桂酰牛磺酰氯的合成

在250mL圆底烧瓶中，加入充分研细的产品肉桂酰牛磺酸10.0g(0.04mol)，滴入2滴DMF，加入重蒸过的氯化亚砜25mL(0.30mol)，电磁搅拌下在50℃油浴中反应8h，加入50mL苯停止反应，冷冻过夜。水泵减压旋去苯及SOCl，重复加入苯1～2次(50mL/次)，再旋干以除尽SOCl。残余物用苯加热溶解，滤去不溶物，将滤液旋干，用热的石油醚(30~60℃)洗三次，得到产品。粗品再用苯重结晶。

N-[2-(3-苯基-2-丙烯酰氨基)乙磺酰基]-噻唑烷酸酯及其衍生物的合成在100mL三颈瓶中，加入肉桂酰牛磺酰氯2.1g(8mmol)、25mLTHF，搅拌溶解后，冰浴冷却下滴入0.5g(4mmol)噻唑烷羧酸酯(溶于5mL 1mol/L的氢氧化钠溶液中)，同时用1mol/L的NaOH调节pH使之保持碱性，滴加完毕后，冰浴下继续搅拌30min，室温下再搅拌1h。停止反应旋去THF(T＜40℃)，冰浴搅拌下用3mol/L盐酸酸化至pH＝2，冷却后，用乙酸乙醇提取(3×40mL)，提取液用水洗至近中性，无水硫酸钠干燥，旋去乙酸乙酯得粗产物，用乙酸乙醇一石油醚(60～90℃)重结晶，得纯品。