[发明专利]氯法拉滨的静脉给药制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及氯法拉滨(clofarabine)的静脉给药制剂及其制剂方法，特别涉及氯法拉滨输液制剂及针剂。

背景技术

氯法拉滨是英国Genzyme Corporation公司研制开发的DNA合成抑制剂，通过抑制核糖核苷酸还原酶的活性降低细胞内三磷酸脱氧核苷酸含量，终止DNA链延长，以及竞争性的抑制DNA聚合酶而抑制DNA修复。其商品名是CLOLAR^TM，规格为1mg/ml，临床上用于治疗儿童难治性及复发性急性淋巴细胞性白血病。氯法拉滨(clofarabine)化学结构式为：

化学名称是(2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃阿糖基)-9H-嘌呤-6-氨基)，氯法拉滨为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，在水中略溶。氯法拉滨注射液为无色澄明液体。

WO9220347公开了氯法拉滨，其制备方法和治疗用途。WO9939732公开了PEG-ASNase与核苷酸还原酶抑制剂联用用于HIV的治疗。WO2004028463公开了氯法拉滨在治疗红斑狼疮中的应用。

英国Genzyme Corporation公司研制开发CLOLAR^TM注射液，溶剂为注射用水，不含其它辅料，而我们研制氯法拉滨注射液中加入氯化钠或葡萄糖，意外的发现，加入氯化钠或葡萄糖不仅有助于提高药物的溶解速度，甚至在不加热的情况下，药物能速迅溶解，而且能大大减少活性炭对药物的吸附，降低主药投药量，同时提高注射液稳定性。并且我们通过药理试验证明按照该配方所制得的注射液无溶血性、血管刺激性和过敏反应。

发明内容

本发明提供一种含氯法拉滨或其可药用盐的静脉注射液，包括输液制剂及针剂，尤其是一种稳定的氯法拉滨注射液，在该注射液中氯法拉滨的浓度是0.01mg/ml～10mg/ml，优选1mg/ml.

本发明的氯法拉滨注射液其附加剂包括氯化钠或葡萄糖。

本发明的氯法拉滨注射液pH范围是4.5～7.5，优选5.0～6.0。

本发明的另一个目的提供了稳定的氯法拉滨注射液的制备方法：在该制备方法中将氯法拉滨、注射用氯化钠或葡萄糖溶解于适量的注射用水中，加注射用水至所需量，用盐酸/氢氧化钠调节pH值至5.0～6.0之间，加活性炭，脱炭粗滤，再经微孔滤膜精滤，灌封，灭菌得成品。

配制含氯法拉滨及注射液附加剂的溶液，采用盐酸/氢氧化钠调节溶液pH值为5.0、5.5、6.0，加活性炭，脱炭粗滤，精滤，灌封，灭菌，即得成品。所制得的不同pH值的注射液样品进行稳定性试验，结果显示pH5.0～6.0之间的氯法拉滨注射液在高温(40℃、60℃)、高湿(75％RH、92％RH)、强光条件下均能保持性质稳定。因此，我们将注射液样品的pH调节在pH5.0～6.0。英国GenzymeCorporation公司研制开发CLOLAR^TM注射液pH值范围为4.5～7.5，不加pH调节剂，事实表明，如不加pH调节剂，溶液pH变化较大，不利于产品质量控制。

氯法拉滨注射液的给药方法是静脉注射，因此需要调节注射液渗透压与血浆相等。我们采用氯化钠或葡萄糖作为渗透压调节剂，提高了溶液的渗透压，与不加渗透压调节剂的CLOLAR^TM注射液相比，更能增加病人的顺应性。

针用活性炭对氯法拉滨有强烈吸附，导致加炭后的溶液中氯法拉滨的含量下降显著，因此，氯法拉滨的水溶液因无法加入活性炭而有效去除热原，但如果在溶液中加入氯化钠或葡萄糖，则活性炭对药物的吸附作用大大降低，因此，在溶液中加入氯化钠或葡萄糖不仅有助于减少活性炭对药物的吸附，还能有效除去热原。

氯法拉滨在水溶液中溶解速度较慢，通常要在60℃以上水浴加热约30分钟，才能保证药物溶解完全，而氯法拉滨在氯化钠或葡萄糖溶液中溶解速度较快，通常在常温的氯化钠或葡萄糖溶液中，搅拌10分钟，氯法拉滨即能溶解完全，不仅提高效率，而且降低能耗。

注射液样品采用115℃流通蒸汽灭菌30分钟，所得成品经药理卫生学检查菌检合格，并且有关物质未见明显变化。

具体实施方式

以下通过实施例进一步阐明本发明，但不限于实施例。

实施例1

处方组成：

氯法拉滨    20g

氯化钠      180g

注射用水    加至20L