[发明专利]骨生肽、其制备方法和其药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明为一种促进骨合成活性肽，系OGPC端片段改造物。涉及肽及有机小分子领域。

背景技术

文献报导内源性成骨生长肽(OGP)作为一种基质细胞有丝分裂源，具有刺激骨形成和造血活性。其活性部分来自C-端五肽(10～14)，简称OGP5。本发明以OGP5为先导结构设计合成了权利要求1中结构特征的骨生肽，它在切除卵巢大鼠造成的骨质疏松模型实验中可以有效地防治骨丢失、改善骨质量。其中一些化合物的活性高于内源性结构OGP5。此外，本发明的骨生肽与利塞膦酸钠(Risedronate)合用时，防止骨丢失、改善骨质量的效果明显优于单独使用的利塞膦酸钠。小鼠急性毒性实验表明，骨生肽在有效剂量的200倍时未出现任何毒副作用。因而该类化合物可开发为安全无毒的，防治与骨丢失有关的骨质疏松、肿瘤并发的高钙血症和骨瘤、变形性骨炎、多发性骨髓瘤及外科骨移植相关的药物或配方组分。

发明内容

本发明的内容是基于对先导化合物OGP5的主链长度、芳环侧链及至少一个酚羟基的结构要求，设计出骨生肽的基本结构。它们具有防治骨丢失、改善骨质量的生物活性，所以取名为骨生肽。它们的结构通式为：

R¹-X¹-Tyr-X²-R²

其中酪氨酰为不变残基；

R¹，R²，X¹和X²为适当变换的基团；

其中R¹为苯丙氨酰基(Phe)，γ-羧基丙酰-苯丙氨酰基(HOOC(CH₂)₂CO-Phe)，N-丙酰基-苯丙氨酰(CH₃CH₂CO-Phe)，γ-羧基丙酰-酪氨酰基(HOOC(CH₂)₂CO-Tyr)，亚氨基二乙酸单酰-酪氨酰(Ida-Tyr)，ω-氨基已酰-酪氨酰(Aca-Tyr)，苄胺基(BnNH)，对羟基苯甲酰基(4-HOPhCO)和苄膦酸氨基(ArCH[PO(OH₂)]NH)结构；

R²为OH，NH₂，NHMe，NMe₂，NHEt，NHBu、甘氨醇(Gly-ol)及氨烷双膦酸；

X¹为甘氨酰，β-丙氨酰及丁二酰结构；

X²为4-氨基丁酰(Abu)及6-氨基已酰(Aca)残基结构。

本发明的骨生肽是通过化学合成的途径而制备的。其中有的产物由固相方式合成，有的产物由液相合成，有的产物由液/固相结合的方式合成。缩合剂为N-羟基苯并三唑(HOBt)与二环己基碳二亚胺(DCC)的等摩尔混合物。原料中有关的保护基及缩写分别为：叔丁氧羰酰基(Boc)，苯甲酰甲醇酯(OPac)。溶剂及试剂：DMF(二甲基甲酰胺)，DCM(二氯甲烷)，THF(四氢呋喃)，Ida(亚氨基二乙酸)，TEA(三乙胺)，NMM(N-甲基吗啉)，NH₂Me(甲胺)，NHMe₂(二甲胺)，NH₂Et(乙胺)。液相缩合完成后分别使用Zn/HOAc或氨解，脱除Pac。固相缩合完成后分别用不同的胺化合物进行氨解，切除树脂载体。粗产品分别经C-18滤层吸附及淋洗或适当溶剂重结晶进行纯化。终产物经ESI-MS分析证明结构。

本发明因此还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。