[发明专利]一种甲氨蝶呤的静脉乳剂及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种甲氨蝶呤的静脉乳剂及其制备方法，属医药科技领域。

背景技术

甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是抗肿瘤药的一种，它是叶酸拮抗剂，与二氢叶酸还原酶的催化部位结合，组织该酶还原为四氢叶酸，由于细胞内缺乏四氢叶酸辅酶，一碳单位转移过程就收到抑制。首先是脱氧尿苷酸不能变为合成DNA所必需的脱氧胸苷酸，同时嘌呤核苷酸合成早期阶段也受抑制，DNA及RNA合成均可受阻，从而使细胞生长受抑制。甲氨蝶呤用于急性白血病、绒毛膜上皮细胞癌、恶性葡萄胎及牛皮癣症。大剂量给药对骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌及卵巢癌等都有效。某些实体瘤如头颈部瘤、肝癌、消化道癌等均有效。

甲氨蝶呤，化学名为：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸甲氨蝶呤为桔黄色粉末，易溶于稀碱、酸和碱金属的碳酸盐溶液微溶于稀盐酸几乎不溶于水、氯仿、醇、乙醚。

中国专利(CN200410035779.7)中公开了一种甲氨蝶呤口腔崩解片及其制备方法。现有的甲氨蝶呤剂型有注射液、片剂等，CN200410035779.7所述的口崩片的确能在一定程度上提高生物利用度，但还是远不及注射给药。

静脉乳剂是将两种不相混溶的液体，借助乳化剂的乳化作用而制成的。他除了提供高能营养外，还可以作为许多油性或脂溶性药物的载体，获得高分散性和高生物利用度，用于其他病变。若将其作为载体，则具有某种程度定向(肝、肺、肾、脾等)分布之功能。如果以他作为抗癌药载体，又有淋巴系统的指向性，可控制癌细胞的扩散、转移，以提高疗效，减少术后复发率，同时与癌细胞有较强的亲和力，可抑制癌细胞生长。今人姚崇舜等曾从鸦胆子成熟果实中提出鸦胆子油，制成鸦胆子油静脉乳剂，体外实验发现该药能杀灭或者抑制癌细胞，试之于临床对于消化道癌、宫颈癌等皆收良效。这是因为该药有效成分载体内分布达到了定向的要求，从而保证了抗癌效果。

发明内容

基于甲氨蝶呤剂型单调的这种原因，我们通过大量研究，发明了一种甲氨蝶呤的静脉乳剂及其制备方法。

本发明人克服了上述种种缺点，发明了一种新颖的甲氨蝶呤静脉乳剂。

一种供静脉注射用的含甲氨蝶呤的稳定乳剂的组合物，其特征在于它包含甲氨蝶呤、植物油、乳化剂、抗氧剂、有机溶剂。

所述的植物油可以为：玉米油、大豆油、芝麻油、红花油、或它们的混合物。

所述的乳化剂可以为：蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、胆固醇、乙氧基胆固醇、二乙酰甘油、二烷基醚甘油。

优选的乳化剂为蛋黄卵磷脂。

所述的抗氧剂为：亚硫酸盐、维生素C衍生物、硫代化合物、氨基酸类、有机酸类、酚类、胺类、油溶性抗氧剂或其中两种及两种以上抗氧剂的混合物。

优选的抗氧剂为维生素E。

另外，本发明还提供一种甲氨蝶呤静脉乳剂的制备方法，所述制备方法步骤为：首先取一定量甲氨蝶呤溶解在苯甲醇中，80摄氏度恒温水浴加热，加入豆磷脂，充分搅拌3分钟，使豆磷脂均匀分散，将预热至80摄氏度的豆油加入上述液体，用高速乳化器制成初乳，在初乳中加入预热的注射用水至足量，定容至1000ml，转入均质机均质，然后经过滤、灌封和灭菌即得。

我们所研制的甲氨蝶呤静脉乳剂与现有剂型相比，它具有一定的缓释性，降低了药品的毒副作用和其对血管的刺激性；药物也因包裹于油滴中而提高了稳定性。

具体实施例

以下通过非限定的实施例对本发明的一些相关目的作进一步的了解。

实施例1

将甲氨蝶呤1.2g溶于8g苯甲醇中，80摄氏度恒温水浴加热，加入豆磷脂12g，充分搅拌3分钟，使豆磷脂均匀分散，将预热至80摄氏度的豆油100g加入上述液体，用高速乳化器制成初乳，在初乳中加入预热的注射用水至足量，定容至1000ml，转入均质机均质，然后经过滤、灌封和灭菌即得。

实施例2、

将甲氨蝶呤1.2g溶于8g苯甲醇中，80摄氏度恒温水浴加热，加入蛋黄卵磷脂12g，充分搅拌3分钟，使豆磷脂均匀分散，将预热至80摄氏度的豆油100g加入上述液体，用高速乳化器制成初乳，在初乳中加入预热的注射用水至足量，定容至1000ml，转入均质机均质，然后经过滤、灌封和灭菌即得。

实施例3

替加氟静脉乳剂的刺激性试验

1、家兔耳缘皮下注射法