[发明专利]含有低分子肝素或其盐的关节腔内注射给药制剂

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，提供了一种含有低分子肝素或其盐的关节腔内注射给药制剂。

背景技术：

关节炎是临床上常见的关节疾病之一，多见于老年人。随着人类平均寿命的延长以及老龄化社会的不断加剧，老年人骨关节炎的发病率也在持续上升，严重降低了老年人的生活质量。也因此，关节炎的治疗成为亟待解决的重大问题。

各种原因引起的关节炎均是从关节软骨退化、损伤开始，继而发生骨质和滑膜的改变，软骨的退化包括软骨细胞和基质的改变。目前，对于关节炎的药物治疗也有多种方法，常用的一种方法是通过给予糖皮质激素控制炎症，但该方法的2个明显缺点是：1)虽然能快速掩盖关节炎的疼痛症状，缓解炎症，但不能从根本上改善软骨和关节滑液的病变，反而患者往往因为疼痛减轻而加重了活动，加剧了软骨和滑液的病变程度，使关节炎进一步加重；2)糖皮质激素具有明显的不良反应，大大限制了其应用，亟待开发新的更好的药物。

自上世纪80年代，骨关节炎的黏弹性补充疗法问世，即通过关节腔内注射透明质酸钠(又称玻璃酸钠)治疗骨关节炎，并取得了革命性的进展。透明质酸钠作为关节滑液的重要组成部分，对维持滑液的正常功能具有极其重要的意义，使得关节软骨和滑液具有良好的弹性，在骨关节炎患者的关节滑液中，透明质酸钠的分子量、浓度和黏弹性均明显降低，通过关节腔内直接给予高分子量的透明质酸钠，可以直接改善关节滑液，并逐步修复关节软骨。该方法的应用使得很多骨关节炎患者获得康复。但单独应用透明质酸钠虽然可以直接修复损伤的软骨，从根本上治疗骨关节炎，但修复速度较慢，所需疗程较长。

另外，有的关节炎治疗起来相对更难，例如类风湿性关节炎是一种常见且顽固的慢性关节炎，属于自身免疫性疾病，最常侵犯的部位是四肢小关节，可引起全身的关节肿胀疼痛及功能障碍，是主要致残性疾病之一。我国有数百万患者。类风湿关节炎主要表现为周围对称性的多关节慢性炎症性的疾病，可伴有关节外的系统性损害。其病理为关节的滑膜炎，当累及软骨和骨质时出现关节畸形。对其治疗主要是解除关节疼痛，防止关节破坏，保留和改善关节功能。常用的药物除了糖皮质激素外，还可口服阿司匹林、消炎痛、免疫调节剂等。但这些药物的作用都比较单一，且有的药物长期使用存在明显的不良反应。这使得该类关节炎患者仍然没有很好的治疗药物。解决上述问题，必须寻找更好的替代药物。

低分子肝素(low molecular weight heparin)是上世纪70年代发展起来的一种抗血栓康凝血的药物，近年来研究发现低分子肝素还具有明显的抗炎、消肿、抗过敏、免疫调节的作用，且低分子肝素具有出血性小的特点，加之关节软骨无血液供应，避免了可能存在的出血性问题，为低分子肝素在关节腔内的给药提供了基础。另外，低分子肝素为一黏多糖，其生物相容性好，长期使用不会产生明显不良反应。商品用的低分子肝素多为其钠盐、钙盐或锌盐。本发明即在以上基础上进行的研究。

发明内容：

本发明提供了一种含有低分子肝素或其盐的关节腔内注射给药制剂，其特征在于关节腔内注射给药制剂中含有低分子肝素或其盐。

上述低分子肝素或其盐选自但不限于低分子肝素、低分子肝素钠、低分子肝素钙、低分子肝素锌，优选自低分子肝素钠和/或低分子肝素钙；上述低分子肝素或其盐的分子量为1000～8000道尔顿，优选2000～6000道尔顿，首选4000～5000道尔顿；上述制剂中低分子肝素或其盐的含量为每1ml 100～30000抗Xa因子国际单位，优选每1ml 1000～20000抗Xa因子国际单位，首选每1ml 2000～10000抗Xa因子国际单位。

本发明所述的关节腔内注射给药制剂的基本组方为低分子肝素或其盐和常规药剂辅料，其中常规药剂辅料选自但不限于溶剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂、增黏剂和/或防腐剂；在上述基本组方的基础上可以添加其他活性成分，其中其他活性成分选自但不限于透明质酸钠、壳聚糖、甲基纤维素、卵磷脂和/或硫酸软骨素，其中优选自透明质酸钠和/或硫酸软骨素，首选透明质酸钠。

本发明所述的关节腔内注射给药制剂的pH范围为5.5～9，优选6.0～8.0，首选6.5～7.5；渗透压范围为150～450毫渗当量/升，优选220～350毫渗当量/升，首选260～330毫渗当量/升。

本发明所述的关节腔内注射给药制剂是可关节腔内注射的任何剂型，选自但不限于液体制剂或凝胶剂，用于改善和治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节损伤和/或滑膜炎。

具体实施方式：

实施例1：一种关节腔内注射给药的液体制剂

组方：