[发明专利]巴替非班及其类似物的合成与制备工艺

权利要求书

1.一种化学合成如下式所示的化合物的液相合成方法，

其中，R为或者CH₂-NH₂，

其包括以下步骤：

(a)液相合成带有侧链保护基的线性肽Mpr-X-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH₂，其中X为Arg，Lys或Har；所述液相合成过程包括：在存在偶联剂的条件下，将α氨基受保护的氨基酸与α氨基不受保护的氨基酸或与N末端氨基不受保护的片段肽偶联，然后脱掉偶联生成的肽的N末端氨基的保护基，

(b)将步骤(a)所得的带有侧链保护基的线性肽脱去侧链保护基；

(c)环化步骤(b)所得的脱去侧链保护基的线性肽用I₂和H₂O在0-30℃进行环化反应10-40分钟。

2.按照权利要求1中所用的合成方法，其中步骤(a)的偶联剂选自以下各组之一：

①NMM和i-C₄H₉OCOCl；

②HOBt、DCC和DIPCDI；

③HOBt、HOBt和DIPCDI；

④HOBt、EtPr₂N和HBTU；或

⑤Bop试剂、HOBt和NMM。

3.按照权利要求1中所用的合成方法，其中步骤(a)脱掉所述N末端氨基的保护基团的试剂选自以下组之一：

①含1-6mol/L的HCl的乙酸乙酯溶液，或含1-6mol/L的HCl的冰醋酸溶液；

②含1-20％的TFA的DCM溶液，或含1-20％的TFA的冰醋酸溶液；或

③含1-20％的六氢吡啶的乙腈溶液，或含1-20％的六氢吡啶的DMF溶液。

4.按照权利要求1所述的合成方法，其中步骤(b)的脱去侧链保护基的过程包括选自以下组之一或其组合所述的过程：

①用钯炭和甲酸铵、或者用钯炭和氢气脱除Asp(OBzl)、Lys(2-Cl-Z)和/或Arg(NO₂)的侧链保护基；

②Cys(Acm)在氧化成二硫键的同时脱除侧链保护基；或

③用(CH₃)₂S、C₆H₅OCH₃、CF₃COOH和CF₃SO₃H脱除Arg(Tos)、Har(Tos)、Mpr(Trt)、Asp(OcHex)和/或Cys(Trt)的侧链保护基，其中(CH₃)₂S∶C₆H₅OCH₃∶CF₃COOH∶CF₃SO₃H的摩尔比为1∶1∶4∶1。

5.一种化学合成如下式所示的化合物的Fmoc固相合成方法，

其中，R为或者CH₂-NH₂，

其包括以下步骤：

(a)用Fmoc-Rink Amide AM树脂固相合成连接在树脂上的带有侧链保护基的线性肽Mpr-X-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys，其中X为Arg，Lys或Har；其中固相合成过程包括：将Fmoc-RinkAmide AM树脂脱掉Fmoc基团后得到H₂N-Rink Amide AM树脂；然后在H₂N-Rink Amide AM树脂上依次偶联Fmoc基团保护的氨基酸并脱掉Fmoc基团；

(b)将步骤(a)所得的带有侧链保护基的线性肽脱去侧链保护基并从树脂上切下，得到线性肽Mpr-X-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH₂，其中X为Arg，Lys或Har；

(c)环化步骤(b)所得的脱去侧链保护基的线性肽用I₂和H₂O在0-30℃进行环化反应10-40分钟。