[发明专利]左旋奥硝唑阴道给药制剂,及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及左旋奥硝唑用于制备治疗寄生虫感染特别是用于治疗阴道毛滴虫感染的阴道给药制剂的用途，还涉及左旋奥硝唑阴道给药制剂及其制备方法，所述剂型优选为左旋奥硝唑阴道泡腾片剂、阴道栓剂或阴道凝胶剂。

背景技术

左旋奥硝唑(1-(3-氯-2-S-(-)羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)为奥硝唑(Ornidazole，CAS 16773-42-5)的左旋体，奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗寄生虫及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。市售奥硝唑制剂均以奥硝唑消旋体为主药。

发明内容

临床使用表明奥硝唑具有很好的治疗寄生虫感染的效果，但也存在一些不良反应。本发明人对奥硝唑的左旋体进行药代动力学、药效学、毒理学、一般药理学等试验研究，实验表明左旋奥硝唑在治疗寄生虫感染(特别是小鼠阴道毛滴虫感染和小鼠盲肠阿米巴虫感染)的治疗作用方面要略优于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，而左旋奥硝唑药代动力学特性优于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，且中枢毒性低于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，故将左旋奥硝唑制为抗寄生虫感染药物更具有实用性。

本发明特别涉及左旋奥硝唑在制备抗寄生虫感染的药物中的应用，更具体地说，所述寄生虫感染为阴道毛滴虫感染或盲肠阿米巴虫感染，所述药物为阴道给药制剂。

本发明一方面的目的是提供左旋奥硝唑阴道给药制剂及其制备方法，所述剂型优选为左旋奥硝唑阴道泡腾片剂、阴道栓剂或阴道凝胶剂。所述阴道给药制剂给药剂量优选为10～40mg/kg/天，更优选为20～30mg/kg/天。

本发明的目的是通过以下方式实现的。

(1)左旋奥硝唑阴道泡腾片剂：

成份：由主药左旋奥硝唑与药用辅料组成，所述药用辅料主要包括赋形剂、酸或酸式盐组成的酸系统、碳酸盐组成的碱系统、粘合剂、润滑剂、助流剂，根据需要还可加入崩解剂、起泡剂。

制备方法：采用粉末直接压片工艺或湿法制粒工艺。粉末直接压片工艺主要包括以下步骤：将原辅料分别粉碎过筛后，混合均匀，压制成每片含主药量为50-1500mg的圆形片或异形片。湿法制粒工艺主要包括以下步骤：原辅料分别粉碎过筛后，全部或部分主药、全部或部分赋形剂、酸或酸式盐组成的酸系统，用适量的粘合剂制成颗粒A，全部或部分主药、全部或部分赋形剂、碳酸盐组成的碱系统，用适量的粘合剂制成颗粒B，将颗粒A和颗粒B分别干燥后，再加入润滑剂或助流剂混合均匀，压制成每片含主药量为50-1500mg的圆形片或异形片。

其中主药左旋奥硝唑含量为20％-80％，优选为30％-70％，更优选为50％。

其中赋形剂优选选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、葡萄糖、甘露醇中的一种或几种，用量占片重的5％-75％，优选10％-30％，更优选为20％。

上述酸系统中的酸优选选自枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、己二酸、苹果酸、水溶性氨基酸，酸式盐包括酒石酸氢钾、酒石酸氢钠、枸橼酸二氢钾、枸橼酸二氢钠、富马酸钠、或矿酸，如硼酸中的一种或几种；碱系统中碳酸盐优选选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钙或碳酸钙中一种或几种。酸系统和碱系统的用量分别为片重的5％-60％，优选10％-30％，更优选为20％。

粘合剂优选选自淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮溶液、羟丙甲纤维素溶液、糊精浆、糖浆、胶浆、纤维素及其衍生物中的一种或几种，用量视实际操作定。优选采用的淀粉浆浓度为5％-30％(更优选10％-20％最优选15％)、聚乙烯吡咯烷酮溶液浓度为3％-15％(更优选5％-10％，最优选8％)、羟丙甲纤维素溶液浓度为2％-5％(更优选2％-4％，最优选3％)、糊精浆浓度为5％-15％(更优选8％-12％，最优选10％)、糖浆浓度为10％-70％(更优选30％-50％，最优选40％)、胶浆浓度为10％-25％(更优选15％-20％，最优选18％)、纤维素及其衍生物浓度为2％-10％(更优选4％-8％，最优选6％)。

润滑剂或助流剂优选选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇4000及6000、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶中的一种或几种，优选用量占片重的0.01％-3％，更优选0.5％-2％，最优选1％。