[发明专利]水性吸入式医药组合物

说明书

技术领域

本发明提供一种包含多肽或蛋白质的水性吸入式医药组合物。本发明的组合物具有增进的多肽和蛋白质的生物可利用性，和降低的肺毒性。

背景技术

多肽和蛋白质类(如胰岛素)药物如果经口服，大部分会在胃部被分解，或者因其分子较大且具有亲水性，比较不容易穿透肠膜细胞而被吸收，即使被吸收后，也难逃脱肝脏的首渡效应。所以多肽和蛋白质类药物的口服生物可利用率都非常低(＜2％)，而无法达到良好的疗效(A.E.Pontiroli等人，clin.Pharmacokinet.，17(5)：299-307，1989)。一般多肽和蛋白质类药物多以注射方式给药。但此种给药方式带给长期给药治疗病患极大的痛苦，而严重影响其顺服性。因此目前已发展非经口服投药途径，如经鼻、口颊、肛门、眼和肺部的投药方法。

由于肺部粘膜的吸收表面积大，且穿透性好，所以多肽和蛋白质类药物可迅速被吸收。此方法不仅可避免多肽和蛋白质类药物于胃肠被破坏或代谢，和于肝的首渡效应，更可增加药物的生物可利用率，增进病患的方便性和顺服性(Z.Shao等人，Pharm.Research，Vo.11，No.2，p243-250，1994)。再者，药物可直接进入主要作用器官，减少注射所产生的副作用。所以以肺部输送多肽和蛋白质类药物为最具潜力的投递方式。

但如Patton等人(Clin.Pharmacokinet，2004：43(12)781-801)所陈述，经肺吸收药剂中的吸收促进剂虽可增进药物的吸收，但其还会对肺部产生毒性。例如吸收促进剂会刺激肺部嗜曙红白血球(eosinophil)的增多而产生过敏反应，或造成嗜中性血球(neutrophil)的增多，而引发急性发炎的现象，甚至出现LDH酵素升高和/或血中蛋白质渗出等肺部组织和细胞伤害的毒性反应。

本发明提供一种多肽和蛋白质的水性吸入式医药组合物，其具有增进的生物可利用性，和降低的肺毒性。

发明内容

本发明的一目的在于提供一种水性吸入式医药组合物，其可增加多肽或蛋白质于肺部的吸收率。

本发明的另一目的在于提供一种用于治疗糖尿病的水性吸入式医药组合物。

附图说明

图1显示大白鼠经投予调配物B到G后，其血浆中葡萄糖的降低浓度。

具体实施方式

本发明的水性吸入式医药组合物含有：

(i)治疗有效量的多肽或蛋白质；

(ii)水性媒剂；和

(iii)吸收促进剂，其选自左旋-α-溶血磷脂酰胆碱(LPTC)和其衍生物，和水溶性表面活性剂所组成的群。

本发明所使用“吸入式医药组合物”指可通过口或鼻吸入，且其中的活性成分经由肺部吸收的医药组合物。

本发明所使用“治疗有效量”指活性成分所存在的量，其能对需受治疗病症的个体产生有利的功效，以减轻或去除所述病症。如果病症为糖尿病时，其指可有效降低血液中葡萄糖的量。

本发明所使用“多肽”和“蛋白质”指具有至少10个天然或非天然氨基酸残基的多肽或蛋白质，优选为具有20到60个天然或非天然氨基酸残基。适用于本发明的多肽和蛋白质包括但不限定于甲状旁腺激素、甲状旁腺激素拮抗剂、降血钙素、血管加压素、肾素、激乳素、生长激素、甲状腺刺激激素、亲皮质素、亲皮质素释放因子、促卵泡成熟激素，黄体激素、绒毛膜促性腺激素、心房肽、干扰素、组织纤维蛋白酶活化剂、γ-球蛋白、因子VII、因子VIII、生长激素释放激素、黄体激素释放激素、生长激素释放抑制因子、激胆囊素、胰岛素和其类似物，其中优选为胰岛素。

本发明所使用“胰岛素”指天然或重组哺乳动物胰岛素(如牛、猪或人类胰岛素)。人类胰岛素为包含一个具有20个氨基酸的A-链和一个具有30个氨基酸的B-链，其间以3个双硫键交联的蛋白质。

本发明所使用“类似物”指多肽或蛋白质的氨基酸序列中，一个或一个以上氨基酸经修改(如删除和/或取代)，和/或经插入一个或一个以上氨基酸，但此修改或插入并不影响所述多肽或蛋白质的活性。

本发明所使用的“水性媒剂”指能溶解活性成分且含水的媒剂，其不会影响活性成分应有的医疗功效，且不会使受治疗的个体产生不良副作用。适用于本发明的水性媒剂包括但不限定于氯化钠水溶液、二甲亚砜、二甲基甲酰胺和多元醇，其中优选为氯化钠水溶液。

本发明组合物可进一步包括一种说一种以上缓冲剂，所述缓冲剂可为任何常规可有效维持组合物pH值于所要范围内的化合物。适用于本发明的缓冲剂包括但不限定于磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、TRIS、精氨酸和组氨酸。