[发明专利]用作细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类衍生物

说明书

技术领域：

本发明涉及通式I所示的吡唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物，及其光学活性体和其药物上可接受的盐、水合物，和以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂以及用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。

背景技术：

癌症，又称为恶性肿瘤，是严重威胁人类健康的一类常见病，目前癌症的死亡率仍在上升，对常见的实体瘤还缺乏有效的药物。现有的化疗药物大多通过干扰细胞分裂过程的某些环节杀死癌细胞，其作用靶点在癌细胞和正常细胞中并无本质区别，在杀死癌细胞的同时，也会产生毒副作用。

细胞周期是指连续分裂细胞从一次有丝分裂结束到下次有丝分裂结束所经历的整个过程。细胞周期运行与否受控于精密的细胞周期调控机制。该机制的核心是细胞周期的正性调节因子和细胞周期负性调节因子在细胞周期内协调作用，通过对相应的底物磷酸化，驱使着细胞完成细胞周期。细胞正性调节因子是一组蛋白激酶，称为细胞周期依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent-kinase，CDKs)，目前已找到CDK1-77，它们在整个细胞周期中的含量中相对稳定。细胞周期的负性调节因子则是阻断细胞周期、抑制细胞分化的抑制蛋白，称为细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂。

细胞周期与多种人类疾病相关，其中最重要的是与癌症具有密切的关系。癌症的主要原因是细胞周期失调后导致的细胞无限制分化和增殖的异常，从而危及机体的整体安全。细胞的去分化和恶性生长往往与细胞周期调节因子密切相关。正性细胞周期调节因子过度表达，可以引起细胞分裂失控，导致癌症形成。在子宫瘤、乳腺癌和肺癌中CDK2-Cyclin E不正常的表达是很典型的特征。

CDKs活性的调控是很有前途的抗癌作用靶点，目前有很多新颖的CDKs抑制剂，特别是CDK2抑制剂正处于临床前或临床研究中，被证明有很好的疗效。

本发明人在参考文献的基础上，设计合成了一系列的咪唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物，经体外抗肿瘤活性筛选，表明具有抗肿瘤活性。

发明内容：

本发明涉及定义如下的通式I的衍生物，及其光学活性体和其药物上可接受的盐、水合物，

其中

Q₁和Q₂相同或不同，分别独立地选自氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇环烷基、C₂-C₁₀烯基和C₂-C₁₀炔基，可以被1～3个相同或不同的R₄任选取代；

或Q₁和Q₂与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基可以被1～3个相同或不同的R₄任选取代；

或者Q₁和Q₂其中之一为H，另一个为—(CH₂)_m—Ar₁；

当X为直接键、—O—(CH₂)_p—时，Y为

当X为时，Y为或—OR₃；

当X为时，Y为Ar₂；

Ar₁为C₆-C₁₀芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-4个选自N、O或S的杂原子，并且Ar₁可以被1-3个相同或不同的R₅任选取代；

Ar₂为C₆-C₁₀芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子，并且Ar₂可以被1-3个相同或不同的R₆任选取代；