[发明专利]头孢呋辛钠的合成方法

说明书

发明领域

本发明属药物合成领域，具体涉及头孢呋辛钠(Cefuroxime sodium)即(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-氨基甲酰基氧甲基头孢-3-烯-4-羧酸钠的新的合成方法。

技术背景

自1964年美国E.Lilly开发头孢噻吩以来，头孢菌素族抗生素上市品种从第一代到第四代多达50余种。其中不少品种曾显赫一时，但随着岁月流逝逐渐黯然失色，而头孢呋辛却始终在临床上占据着重要地位。

头孢呋辛钠是高效、安全、广谱的第二代半合成头孢菌素，对大多数产β-内酰胺酶致病菌引起的感染有卓越疗效，系英国Glaxo公司1975年率先开发上市，《中国药典》2005版及《美国药典》29版均有收载，是目前临床应用最广泛的头孢类抗生素之一。

头孢呋辛钠的结构式如下(I)：

头孢呋辛钠7位α碳原子接顺式甲氧亚胺基团，从立体结构大大增强了β-内酰胺环母核对酶的稳定性，扩大了抗菌谱，增强了抗菌活性；使药物对酶的稳定性提高，有利于发挥抗菌活性，防止致病菌株的出现。头孢呋辛钠对致病菌产生的β内酰胺酶的稳定性远较第一代和其他第二代头孢菌素为高，甚至超过第三代的头孢哌酮。头孢呋辛钠是具备第一代与第三代头孢菌素优点的最优秀的二代头孢菌素，不但对革兰氏附性球菌有较强的抗菌活性，而且对某些革兰氏阴性细菌也有很好的抗菌活性，尤其在革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌混合感染的治疗中，更是优先选用的药物。头孢呋辛钠由于抗菌谱广、体内分布广、组织浓度高、毒性低，适用于呼吸道感染、泌尿道感染、耳鼻喉感染、皮肤和软组织感染、妇产科感染、淋病、败血症、脑膜炎和内外手术感染。头孢呋辛钠不仅用于抗感染治疗，而且在术后抗感染治疗和手术预防感染中疗效非常明显。头孢呋辛钠在体内不被肝脏代谢，故对肝脏无毒性；以原形经肾脏从尿中排泄，故对肾脏几乎无毒副作用，所以其用药非常安全，对新生儿有良好的药动学和安全性。

头孢呋辛钠的合成以头孢噻吩钠(Wilson E M.，Chemistry and Industry，1984，217)或以7-ACA(7-氨基头孢烷酸)为起始原料。

以头孢噻吩钠为起始原料路线如下：

这条路线缺点是头孢噻吩钠单耗太高，反应步骤多，成本高，现在没有厂家采用这条路线。

现在生产头孢呋辛钠主要以7-ACA为起始原料，有二类合成方法。第一类先用[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲氧亚氨基]乙酰氯与7-ACA的7位氨基反应，再用深红色酵母菌(Rhodotorula rubra)发酵产生的头孢菌素乙酰酯酶选择性水解7-ACA的3位酯基，制得3-去氨甲酰基头孢呋辛酸(3-decarbamoyl cefuroxime)简称DCCF，再改造DCCF的3位羟基改造为氨甲酰氧甲基得到头孢呋辛酸(陈芬儿等，有机药物合成法[M]，北京：中国医药科技出版社，1999，600-604)，目前深红色酵母菌(Rhodotorula rubra)发酵产生的头孢菌素乙酰酯酶价格昂贵且国内没有工业化供应商，限制了第一类的应用。其合成路线如下：