[发明专利]阻止阿尔茨海默氏症Aβ多肽纤维化的小分子抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及与阿尔茨海默氏症相关的β-淀粉样蛋白(Aβ)的抑制剂。更具体而言，本发明涉及一类新型的可抑制β-淀粉样蛋白的聚集和纤维化的具有对称结构的化合物(通式I)或其药学上可接受的盐及其制备方法；本发明还涉及包含此类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及该化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备预防和治疗阿尔茨海默氏症的药物中的应用。

背景技术

在典型顽固性痴呆病例中，50％～70％为阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s Disease，AD)。它是大脑的一种退行性病变，多有脑萎缩，尤其是大脑额叶皮层的萎缩。一般男性在65岁、女性在55岁以后发病。发病早期只是注意力不集中、记忆力衰退，慢慢发展到思想贫乏、行为幼稚、情绪不稳、计算力差、不理解别人的话，最后则卧床不起，完全丧失生活能力。随着社会人口的老龄化，目前AD发病率已呈上升趋势，据统计，当今世界有5000多万老年人患有不同程度的痴呆病。在美国，目前患有AD人数已愈400万人，每年直接或间接用于治疗老年性痴呆疾病的花费已达90亿美元。随着我国已进入老年化社会，现在老年性痴呆症问题在我国也同样是社会所面临的不可回避的突出问题之一。因此寻找治疗AD的良药已受到各国尤其是发达国家的高度重视，成为当务之急。

从20世纪70年代起，人们即开始研制治疗AD的药物，起初，研究方向主要集中在乙酰胆碱与AD的关系；80年代，主要是研究胆碱酯酶抑制剂对AD的影响；但是胆碱能神经功能下降是较后期的变化，因此从理论上说，用胆碱酯酶抑制剂不能从较早阶段发挥对AD的治疗作用。90年代，研究不仅有乙酰胆碱受体激动剂，还包括了雌激素、消炎药、影响自由基代谢的药物及抑制淀粉样蛋白沉积的药物。目前，市售的一些用于治疗AD的药物几乎都只能是缓解AD的一些症状，暂时改善AD病人的记忆力和注意力。因此，到目前为止，AD的临床治疗仍然是一个亟待攻破的世界性难题。

引起AD患者痴呆的原因是由于人脑某些区域中因高水平的“老年斑”和“神经纤维紊乱”而造成的神经元细胞的死亡。阿尔茨海默氏病发生的主要标志是脑血管内形成不可溶解的β-淀粉样蛋白(Aβ肽)，Aβ的异常产生和沉积被认为是导致神经元损伤和丢失的主要原因之一。

Aβ是由β-淀粉样蛋白前体APP(Amyloid precursor protein)被β和γ-分泌酶催化水解而成的39-43个氨基酸多肽，其主要形态为Aβ40和Aβ42。研究结果显示Aβ的产生是AD发病早期的最为关键的因素。在AD发病早期，Aβ42的过量产生会直接引发其病理上的层叠，而过量的Aβ42很难被清除，所以在一些聚集因素的作用下Aβ42会沉积下来。理论上，只要阻断APP的表达即可避免Aβ的生成进而可以达到治疗AD的目的，然而，由于APP本身以及APP的非Aβ片段具有其它一些重要的生理功能，而且，在实际操作过程中，阻断一个特定的靶基因的转录是相当困难的。所以，人们把攻克治疗AD的难题建立在如何阻止APP的水解而不是阻断APP的表达上。APP的催化水解可沿两条主要途径进行：α-分泌酶途径和β-分泌酶途径。在正常情况下(α-分泌酶途径)，APP被α-分泌酶在Aβ序列内部催化水解成可溶性的APP片段α-APPs和C83肽，结果阻止了Aβ的生成；在非正常情况下(β-分泌酶途径)，APP被β-分泌酶在Aβ的N-端切割催化水解成可溶性的APP片段β-APPs和C99肽，后者则被γ-分泌酶在Aβ的C-端切割代谢为完整的Aβ。由此可见，β-分泌酶是产生Aβ的限速酶，是APP被催化水解成Aβ的先决条件。

Aβ多肽分子从APP上切割下来之前，其C-末端的12～14个氨基酸残基在细胞膜内，呈α-螺旋形式折叠；其N-末端的28个残基暴露在膜外，结构未知。当Aβ多肽分子被β-分泌酶和γ-分泌酶从APP上切割下来后，C-末端的螺旋折叠形式将被打开。在体内，Aβ多肽分子可能经由①无规则结构(RC)→β-折叠或者②α-螺旋→β-折叠的途径，聚集成纤维。在体外，Aβ多肽分子的构象随所处的溶液环境变化而不同。在水溶液中，它以无规则结构、β-折叠和α-螺旋混合构象的形式存在。在模拟膜环境的SDS水溶液或氟化醇的水溶液中，Aβ多肽以α-螺旋构象形式存在。分子动力学模拟及实验表明，Aβ多肽分子折叠、聚集成纤维，要经过一些含有α-螺旋的稳定中间体构象。设计药物分子与Aβ多肽结合，稳定其中间体构象，就可以阻止Aβ的聚集和进一步的纤维化。