[发明专利]螺[1,3－二氢茚－4′－哌啶－1－羧酸]模板化合物的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一类螺环化合物的制备方法，特别是涉及一种螺[1，3-二氢茚-4′-哌啶-1-羧酸]模板化合物的制备方法。

背景技术：

含有螺[1，3-二氢茚-4′-哌啶-1-羧酸]结构的螺环化合物已被证明具有各种各样的生理活性，专利US5578593和US6420376中曾报道过以结构1类化合物(从上述螺环模板衍生而来)具有刺激体内生长激素的内生或分泌的生理活性，可用来治疗体内生长激素过少的相关疾病，如侏儒症等，并能有针对性地刺激某些动物的生长，从而得到肉多、绒毛丰满的动物等。

文献Bioorg.Med.Chem.Lett 1997，7(17)，2319中也曾报道，以该模板化合物为中心结构的化合物2也具有促进生物体内生长激素分泌的功能。

关于螺[1，3-二氢茚-4′-哌啶-1-羧酸]类模板化合物的合成方法，文献报道见于(Bioorg.Med.Chem.Lett 1997，7(17)，2319-2324；US6420376)。该方法是用螺[茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶]通过硼氢化反应得到醇后，氧化得到相应的酮，酮在碱的作用下与N，N-二(三氟甲酰基)苯胺反应生成三氟甲磺酸酯，然后在钯催化下插羰酯化得到丙稀酯，氢化，水解后合成出目标化合物。如Scheme 1所示：

该合成方法存在如下不足：路线非常之长，造成总收率很低。所用的9-BBN，PhN(Tf)₂，KHMDS等试剂的价格昂贵。文献报道的该合成方法不具备大规模制备的可行性。

发明内容：

本发明需要解决的技术问题是：对一种螺[茚-4′-哌啶-1-羧酸]类模板化合物的合成方法进行改进，以期提供一种高效、条件温和、具备大规模制备价值的螺[茚-4′-哌啶-1-羧酸]模板化合物的合成方法。

本发明的技术方案：

本发明的螺[1，3-二氢茚-4′-哌啶-1-羧酸]模板化合物合成工艺如下：

本发明同样以螺[茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶]A为起始原料，以溴素加成后得二溴代物B，然后在碱的作用下消去一分子溴化氢得到烯溴C，用金属锂化物处理后通入二氧化碳得到α，β-不饱和酸D，最后氢化得目标化合物。同时也可以通过羰基化反应由烯溴C得到α，β-不饱和酯E，然后氢化、水解得到目标化合物。

上述工艺中，第二步消除所用的碱为NaOH、KOH、Ba(OH)₂、DBU(1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-5)中的一种。从C到D所用的金属试剂为甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基溴化镁中的一种。反应温度从-78℃到室温；从C到E羰基化反应的催化剂为Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)₂中的一种。本发明所述工艺中，缩短了文献工艺，避免使用昂贵的试剂以及苛刻的反应条件，大大降低了产品的合成成本。

本发明的有益效果是：本发明涉及一种螺[茚-4′-哌啶-1-羧酸]类模板化合物的合成方法改进，提供了一种反应路线短，避免使用昂贵的试剂，可放大规模生产，成本低廉的合成方法。螺[茚-4′-哌啶-1-羧酸]类化合物可结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对已知螺[茚-4′-哌啶-1-羧酸]类化合物结构改性的化合物库，进一步筛选有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。

具体实施方式：

以下实例有助于了解本发明内容，但本发明包括但不局限于下列有关内容。

实施例1

螺[1，3-二氢茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸]的合成

第一步：螺[1，3-二氢茚-1，2-二溴-4′-叔丁基氧羰基哌啶]B的合成