[发明专利]2－正丙基－4－甲基－6(－1－甲基苯并咪唑－2－基)苯并咪唑的合成方法及其在替米沙坦及其盐合成中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成方法及其在替米沙坦及其盐合成中的应用。

背景技术

替米沙坦(Telmisartan)，化学名称为4′-{[2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1′-联苯基]-2-羧酸(11)，其结构式如下：

替米沙坦是一种特异性血管紧张素II受体(ATI型)拮抗剂。其作用机理是通过选择性阻滞多种组织(如血管平滑肌、肾上腺)中血管紧张素II与AT受体的结合，阻断血管紧张素II引起的血管收缩和醛固酮的分泌，且不依赖于血管紧张素II的合成通路。因而替米沙坦对受体的亲合力高，且不抑制ACE(血管紧张素转换酶)，不影响缓激肽的反应，也不与其他激素受体、离子通道结合或产生阻断作用。

临床实验表明：替米沙坦可用于治疗高血压及心肌功能不强，局部缺血的周边循环疾病等，例如心绞痛、原发性高血压；与同类其他药物相比，其不良反应，例如咳嗽、头痛、头晕和疲劳等发生率明显降低，是近年来临床上广泛用于治疗高血压等的药物。

现有的替米沙坦(11)的合成路线主要有以下几条：

J Med Chem，1993，36：4040-4051公开的合成路线是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料经N-酰化、硝化、还原、环合、酯水解、缩合反应得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(8)，该化合物(8)与4｀-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯经亲核取代反应所得到的产物经水解得到替米沙坦(11)，其合成路线如下：

该方法主要存在以下不足：

(1)化合物12的合成需要在高压下进行硝基还原；

(2)化合物12进行环合反应合成化合物13的反应时间长，需约20小时；

(3)化合物13的酯基水解后的产物需要在高温(155-160℃)下来合成化合物8；

(4)采用该方法合成得到的化合物8，难以采用本领域常规的方法进行分离纯化，需要借助于色谱柱进行纯化；

(5)化合物8进一步取代反应的产物需在TFA(三氟乙酸)存在下进行水解，TFA(三氟乙酸)不仅价格昂贵，而且该水解反应时间常；

从以上可以看出，该方法反应条件苛刻、操作复杂、总反应周期长、生产成本较高，不适于大工业化生产。

CN 01131915.1公开了以4｀-溴甲基联苯-2-腈代替4｀-溴甲基联苯-2-羧酸叔酯与2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑进行亲核取代反应，合成得到4｀-[(1，4-二甲基-2｀[2，6-二-1H-苯并咪唑]-1｀-基)甲基]-[1，1-联苯]-2-腈，再将其水解为替米沙坦的方法。

该方法依然存在上述缺陷。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明一目的是提供一种反应条件温和、操作简单、便于纯化、收率较高，对环境友好型的合成2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(8)的方法，其结构式如下，

包含如下步骤：

(1)3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸甲酯(4)在碱性试剂存在下进行水解反应；

(2)步骤(1)反应所得到的产物3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(5)转变为化合物(7)；

(3)步骤(2)反应所得到的产物N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(7)转变为化合物(8)。

本发明所述的化合物(4)可采用试剂级或者工业级的化合物；也可采用现有技术中的方法来合成，具体反应条件和操作步骤见本发明实施例。

步骤(1)所述水解反应所采用的碱性试剂可为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯或者其混合物。所述碱性试剂溶液的浓度以不破坏反应物中其它宫能团和利于反应的进行为原则。例如本发明一较佳实施例中所采用的碱性试剂(氢氧化钠)的浓度为2N。

步骤(1)反应所采用的溶剂可为本领域酯基水解所采用的常规溶剂，试剂的选择以不破坏反应物中其它官能团和利于反应的进行为原则；反应溶剂可选自甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水、甲醇与水的混合物、四氢呋喃与水混合物或者1，4-二氧六环与水的混合物；所述反应混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1∶1-5∶1，优选体积比为2∶1-4∶1。