[发明专利]2－正丙基－4－甲基－6(－1－甲基苯并咪唑－2－基)苯并咪唑的合成方法及其在替米沙坦及其盐合成中的应用

权利要求书

1.一种2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(8)的合成方法，

包含如下步骤：

(1)3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸甲酯(4)在碱性试剂存在下进行水解反应；

(2)步骤(1)反应所得到的产物3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(5)转变为化合物(7)；

(3)步骤(2)反应所得到的产物N-甲基-N-(2-氨基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(7)转变为化合物(8)。

2.如权利要求1所述的一种合成方法，其中步骤(1)所述的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯；所述水解反应所采用的溶剂为甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水、甲醇与水的混合物、四氢呋喃与水的混合物或1，4-二氧六环与水的混合物。

3.如权利要求1所述的一种合成方法，其中步骤(2)所述的化合物(5)是在缩合剂和碱性试剂存下与N-甲基邻苯二胺反应直接转化为化合物(7)；所述缩合剂为HBTU和HOBT的混合物、HOBT和EDC(1，2-二氯乙烷)的混合物或DCC；所述碱性试剂选自DIEA、三乙胺、三甲胺或二环己乙胺；反应所采用的温度为20-60℃。

4.如权利要求1所述的一种合成方法，其中步骤(2)所述的化合物(5)先转化为酰氯衍生物(14)，然后在碱性试剂存在下与N-甲基邻苯二胺(6)进行反应，其反应如下：

所述碱性试剂为DIEA、三乙胺、三甲胺或二环己乙胺。

5.如权利要求1所述的一种合成方法，其中步骤(3)所述的化合物(7)

经如上反应转变为化合物(8)。

6.如权利要求5所述的一种合成方法，其中化合物(7)是在Fe/HCl、Fe/HOAc、Sn/HCl、Sn/HOAc或Zn/HCl存在下进行还原反应转变为化合物(15)。

7.如权利要求6所述的一种合成方法，其中化合物(7)是在Fe/HCl存在下进行还原反应转变为化合物(15)。

8.如权利要求6或7所述的一种合成方法，其中所述还原反应所采用的溶剂选自甲醇、乙醇或者异丙醇；反应所采用的温度为40-80℃。

9.如权利要求5所述的一种合成方法，其中化合物(7)是在金属催化剂的催化氢化下，经还原反应转变为化合物(15)，所述金属催化剂为Pd/C或Raney Ni。

10.如权利要求9所述的一种合成方法，其中所述还原反应所采用的绝对压力为30-50Psi。

11.如权利要求5所述的一种合成方法，其中化合物(15)是在醋酸存在下进行环合反应转变为化合物(8)。

12.如权利要求1所述的一种合成方法，其中化合物(7)是在Fe/HOAc或Sn/HOAc存在下直接转变为化合物(8)。

13.如权利要求1所述的一种合成方法，其中化合物(7)是在金属催化剂Pd/C催化下，在醋酸存在下转变为化合物(8)；反应所采用的温度为40-50℃；反应所采用的绝对压力为30-50Psi。

14.一种用2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(8)合成治疗抗高血压的药物替米沙坦(11)及其盐的方法，所述盐为钾盐、钠盐或者叔丁胺盐，

该方法包含如下步骤：

(1)化合物(8)与4′-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯在碱性试剂存在下，于溶剂中反应合成4′-{[2-正丙基-4-甲基-6(-1-甲基苯丙咪唑-2-基)苯丙咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸叔丁酯(10)，所述碱性试剂为Na₂CO₃或K₂CO₃，化合物(10)的结构如下：

(2)步骤(1)所得到的化合物(10)在醋酸存在下进行水解，合成替米沙坦(11)；

(3)根据需要，步骤(2)反应的产物(11)转化为相应的盐。

15.如权利要求14所述的一种方法，其中步骤(2)所述水解反应的温度为回流温度。

16.一种如权利要求1所述的方法合成的化合物