[发明专利]促进骨形成和保持的方法

说明书

相关申请的交叉引用

[0001]本申请是2005年5月11日提交的系列号11/128,095的申请的部分继续申请，而该申请基于并要求2004年5月14日提交的临时申请号60/571,200的优先权，所述两个申请的内容明确结合到本文中。

关于联邦资助的研究或发展的声明

[0002]本文公开的发明是在美国国立卫生研究院NTH Grant No.DE 12110项下的政府支持下作出的。因此，政府拥有本发明的一些权利。

发明领域

[0003]本发明主要涉及在对象中促进骨形成的方法。更具体的说，本发明涉及诱导快速骨形成，然后例如通过使骨再吸收减至最低来保持所产生的骨的方法。本发明使得可以特异性地靶向对象的特定骨以进行修复、增强、重构和/或重建。本发明另外还涉及用以进行本发明方法的药盒。

发明背景

[0004]骨是脊椎动物中起到多种重要作用的多用途结构。它们提供支持身体的构架，给身体赋予形状。在个体的一生中，骨持续进行着更新或结构重塑。骨由称为基质的非生命材料和遍布分散于其中的活细胞组成。有两种主要类型的细胞负责骨重建：参与骨形成的成骨细胞和参与骨再吸收的破骨细胞。基质由产生和分泌骨基质蛋白质(如胶原)的成骨细胞以及从钙和磷形成的无机盐的作用形成，基质蛋白质能给骨提供弹性，无机盐则赋予骨硬度。随着骨组织的成熟，一些成骨细胞被截留在骨基质中而分化成为骨细胞，它们是执行正常细胞活动的成熟骨细胞。这些骨细胞通过骨基质与其它的骨细胞发生连接，能感受到骨中的压力或破裂。它们因此能在骨的修复和/或再生过程中帮助指导破骨细胞在哪里发挥骨再吸收的作用。

[0005]破骨细胞是再吸收现有骨的细胞，从而促进骨生长、修复和再生。破骨细胞是起源于单核吞噬细胞的融合的多核细胞。破骨细胞所分泌的质子会降低位于破骨细胞和骨之间的胞外区室的pH。这一低pH会促进骨晶体的分解和激活能消化骨基质的溶酶体酶。破骨细胞因此虽然只覆盖骨表面的0.5％，却是强大有效的骨再吸收细胞。在骨形成方面，成骨细胞能产生称为“类骨质”的结构，该结构由骨胶原和其它蛋白质所形成。成骨细胞之后控制钙和其它矿物质向类骨质中的沉积，以产生钙化的骨组织。骨形成完成时，成骨细胞变平而在骨表面上形成骨衬。这些变平的成骨细胞称为“衬细胞”，能调节钙在骨的进出。另外，它们在受激素激活时会产生能促进成骨细胞分化和激活的蛋白质。因此新骨的产生是一个缓慢的过程，需要类骨质的沉积、成熟然后是钙化。与破骨细胞相比，成骨细胞覆盖骨表面的30％。

[0006]骨架的骨并不是全部都是完全密实的。骨外部即皮质骨基本上全部是密实的，只有一些骨小管。但是，位于皮质骨之内的是称为松质骨的海绵状骨。松质骨由小梁骨的蜂窝状网络组成，该网络界定出众多空间或空穴，当中充有流体骨髓、干细胞和一些脂肪细胞。这些骨髓空穴当中还存在着各种高度特化细胞，它们能帮助分解现有的骨并相应地产生新骨，以代替被分解的骨或者因损伤或疾病(如骨质疏松症)而另外损失的骨。

[0007]有多种因素可能会损及骨的物理结构，包括疾病和损伤。最常见的骨病之一是骨质疏松症，其特征是骨密度低，骨组织结构退化，这导致骨脆弱，更加容易发生骨折，特别是在臀部、脊椎和手腕。当出现骨再吸收速度超过骨形成速度的不平衡状态时，就会发生骨质疏松症。这部分上是由于这样的事实：成骨细胞需要六个月来重建破骨细胞在三天时间里所破坏的骨数量。另一方面，骨损伤则涉及到对骨的局部创伤。

[0008]本领域公知有多种方法来促进如下个体中的骨形成，这些个体是(1)由于例如疾病遭遇骨质量减少，(2)遭到骨创伤而造成损伤如骨折，(3)需要对骨如椎骨进行增强。但是，用以治疗这些疾病的这种现有技术方法通常在性质上是全身方法。也就是说，它们将整个骨骼作为单个整体来治疗。因此，这些方法往往不能够靶向一个或多个特定的骨，例如臀部、肩部、脊椎和/或手腕的骨，而这些骨由于例如骨质疏松症所致疾病作用或由于如骨折所致骨创伤导致的骨损失，可能需要更为集中治疗。此外，现有技术方法常常需要不合意的长时间治疗方案，这会伴随产生患者依从性方面的问题。