[发明专利]抑制胃酸分泌的组合物和方法

说明书

相关申请数据

本申请是基于2005年5月11日提交的美国临时专利申请60/679,664，并要求其的利益，而且以其公开的全部内容引入这里作为参考。

发明领域

本发明涉及用于抑制胃酸分泌的新的口服组合物，其含有质子泵抑制剂，和一种或多种足以激活壁细胞的量的小的单羧酸，二羧酸或三羧酸。本发明更进一步地涉及一种使用这种组合物减少哺乳动物中胃酸分泌的方法。

发明背景

大量病理状态的特征在于需要抑制胃酸分泌。这些疾病包括，但不限于，卓-艾氏综合征(ZES)，胃食管反流病(GERD)，消化性溃疡病，十二指肠溃疡，食管炎，等等。如消化性溃疡等疾病可能具有严重的并发症，而且代表了工业化国家的一些最流行的疾病。

目前，用于治疗GERD和消化性溃疡病的主要疗法包括，例如通过利用组胺H₂-受体拮抗体或质子泵抑制剂(PPI)降低胃酸度的药物。PPI通过抑制负责由这些细胞分泌酸的壁细胞的H⁺/K⁺ATP酶质子泵起作用。PPI，如奥美拉唑及其药学上可接受的盐公开于例如EP 05129，EP 124495和美国专利4,255,431中。

PPI剂是酸不稳定的前药，通常以肠包衣颗粒的形式施用，而且是弱碱性的。在PPI由小肠吸附后，PPI优选聚集在分泌酸的壁细胞的酸环境中。壁细胞的酸环境内的酸性环境将前药转变成活性亚磺酰胺，其是结合并抑制壁细胞H⁺/K⁺ATP酶泵的活性剂。因此，壁细胞的预先激活是PPI转变成它的活性质子化形式所需要的。壁细胞的预先激活通常通过启动胃泌素依赖的壁细胞激活的食物摄取来完成。确实，患者被指示在食物摄取之前1小时服用PPI，以确保当PPI经由血流到达壁细胞时，壁细胞是激活的。

尽管PPI具有得到证实的良好功效，但仍然有显著的局限性。PPI转变成它的活化形式需要壁细胞的预先激活。壁细胞的预先激活通常通过摄取食物来完成。因此，PPI必须在摄取食物之前食用，以便使壁细胞的预先激活与血液中PPI的吸收同步化。此外，PPI的起药理作用相对较慢并且可能需要几天才能实现最大的酸性抑制以及症状缓解，由此限制了其在即时需要的GERD治疗中的应用(Sachs G，Eur JGastroenterol Hepatol.2001；13 Suppl 1：S35-41)。

而且，PPI不能提供24 h抑制胃酸以及引起GERD患者胃灼热疼痛的夜间酸突破，并且甚至两次日剂量给药PPI仍然发生(Tytgat GN，Eur J Gastroenterol Hepatol.2001；13 Suppl 1：S29-33；Shaker R.等，Am.J.of Gastroenterology，98(7)，2003)。最后，这些药物显示出患者之间药代动力学的显著差异性，并且与其他药物可能具有显著的相互作用(Hatlebakk等，Clin Pharmacokinet.1996；31(5)：386-406)。因此，PPI介导的活性的改善是肠胃病学领域公认的挑战。

马来酸与琥珀酸，其化学特征为4-碳二羧酸，被认为是胃酸分泌的强刺激剂(Teyssen等，J.Clin Invest.1999 103(5)：707-713)。Teyssen等研究了通过发酵生产的发酵酒精饮料(例如啤酒与葡萄酒)中胃酸分泌的刺激。有趣的是，例如由啤酒，香槟酒，酒与pentagastrin(一种强的外源刺激物以诱导酸分泌)产生的马来酸与琥珀酸发现能在人体中刺激胃酸产量，，而没有胃泌素作为它们作用的介体。

美国专利5,559,152公开了，琥珀酸与柠檬酸的混合物以3.5mg/kg的剂量能在狗中诱导胃酸分泌，如在空胃中给药40min后测定的胃液pH的明显降低所反映的。该专利更进一步地公开了，琥珀酸与柠檬酸在健康的人类志愿者中刺激酸分泌。

Pokrovskiy等(Physiologicheskiy Z′urnal 10：1567-1573，1973)也公开了，涉及线粒体呼吸循环(Krebs循环)的分子如丙酮酸盐，琥珀酸盐，α-酮戊二酸，苹果酸或葡萄糖，在蛙粘膜的离体模型中可能刺激质子分泌。