[发明专利]螺－杂环苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃和二氢喹啉类化合物

说明书

相关申请交叉参考

[0001]本申请按照35U.S.C.§119(e)项规定，要求2005年2月25日提交的美国临时申请序号60/656,748和也于2005年2月25日提交的序号60/656,711的权益，该两申请通过引用整体结合到本文中。

背景信息

[0002]本发明涉及某些如下所示式I的新螺-杂环苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃和二氢喹啉衍生物、含它们的药物制剂、它们的治疗药物用途和它们的合成。它们可用作脂氧合酶抑制剂治疗药物的用途包括但不限于预防或治疗涉及癌细胞凋亡的疾病；涉及低氧症或缺氧症的疾病；涉及炎症的疾病；气道疾病；和涉及自身免疫系统的疾病。

[0003]具有苯并二氢吡喃部分的化合物作为脂氧合酶抑制剂的用途在例如美国专利5,059,609；美国专利4,950,684；美国专利5,015,661；美国专利4,780,469；美国专利5,591,772；美国专利5,925,673；美国专利5,250,547；美国专利5,393,775；美国专利4,814,346；美国专利5,939,452；美国专利6,051,601；美国专利6,117,874；和美国专利6,133,286中公开。

[0004]花生四烯酸是存在于细胞膜内的必需脂肪酸，它可通过磷脂酶作用由磷脂释放。释放的花生四烯酸通过3种主要的酶途径即脂氧合酶途径代谢形成物质，例如与炎性反应有关的前列腺素和与血栓形成有关的血栓烷，或引起过敏反应的白三烯。

[0005]脂氧合酶是不含血红素铁的酶，该酶催化氧化多不饱和脂肪酸及其酯。起初按照它们的底物将分子氧插入花生四烯酸的5、12和15位碳的特异性，将它们分类，但最近使用系谱分类法。该分类法将哺乳动物酶分为4个主要的亚型：5-脂氧合酶、12/15-脂氧合酶、血小板12-脂氧合酶和表皮型脂氧合酶。12/15脂氧合酶家族包括具有高度序列同源性的两个亚族，即网状细胞15-脂氧合酶(在兔和人中发现)和白细胞12-脂氧合酶(在小鼠、猪、大鼠和兔中发现)。该类型的脂氧合酶与网状细胞15-脂氧合酶和白细胞12-脂氧合酶的同源性比与血小板12-脂氧合酶的同源性更多。

[0006]据认为，12/15-脂氧合酶的氧化代谢物或15-脂氧合酶级联涉及增强凝血酶诱导的血小板激活(Setty等，Blood，(1992)，2765-2773)；涉及各种癌症的发展(Kelavkar等，Curr.Urol.Rep.Vol.3 no.3(2002)：pp.207-214)和相关的病理学(Tisdale等，Science Vol.289 no.5488(2000)pp.2293-4)。还证实，用15-脂氧合酶抑制剂处理，可抑制高脂肪饲料饲养的兔动脉粥样化形成(Bocan等，Atherosclerosis，Vol.136(1998)pp.203-16)。不断有证据表明，通过诱导将LDL氧化为其致动脉粥样化形式，某些脂氧合酶涉及动脉粥样硬化发病和加速机制(Sparrow，C.P.等，J.Lipid Res.Vol.29(1988)pp.745-753和Steinberg，D.，New Eng.J.Med.Vol.320(1989)pp.915-924)。还有报道称，12-脂氧合酶在介导血管紧张素II诱导的血管和肾上腺作用中起作用(Natarajan，R.等，Endocrinology Vol.131(1992)pp.1174-1180)。近来研究(Klein，R.等，Science Vol.303no.5655(2004)329-332)还证实了15-脂氧合酶在调节骨密度中的作用。