[发明专利]合成2－吖丁啶酮的方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及用于生产治疗血管疾病和脂血症的2-吖丁啶酮或β-内酰 胺化合物的方法，以及涉及合成青霉烯(penem)的中间体。

如US RE 37,721中所述，2-吖丁啶酮用作降低血液胆固醇的药物 (hypocholesterolemic agents)，还在青霉烯合成中用作中间体，青霉烯 为已知的抗菌药物。

欧洲专利EP 0 707 567公开了制备2-吖丁啶酮的方法，所述方法将 甲硅烷化剂和氟离子催化剂环化剂与适当保护的β-(取代氨基)酰胺、β- (取代氨基)酸酯或β-(取代氨基)硫醇碳酸酯反应。

美国专利US 6,207,822中公开了制造下式化合物(依泽替米贝)的 方法：

所述方法包括：

(a)将对氟苯甲酰基丁酸与新戊酰氯反应，并使用手性助剂将产 物酰化以得到酮：

其中X为-O-、-S-或-N(C₁-C₆烷基)；Y为＝O或＝S；并且R¹为C₁-C₆烷 基、苯基、萘基、取代苯基、取代萘基、C₁-C₆烷氧羰基或苄基，其中 苯基和萘基上的取代基为选自C₁-C₆烷基、苯基和苄基的1-3个取代基；

(b)在手性催化剂存在下将酮还原为醇；

(c)将步骤(b)的手性醇、亚胺和甲硅烷基保护剂反应，然后冷 凝保护的化合物得到β-(取代氨基)酰胺：

(d)使用以下试剂将β-(取代氨基)酰胺环化

(i)甲硅烷化剂和氟离子催化剂环化剂；

(ii)甲硅烷化剂和步骤(a)手性助剂的季胺盐；或

(iii)非亲核强碱；

以得到下式化合物

并除去保护基。

尽管在制备2-吖丁啶酮中已经进行上述重要改进，仍然需要可供选 择的、更简单和更廉价的方法来制备2-吖丁啶酮和β-内酰胺化合物。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备2-吖丁啶酮或其药 学上可接受的盐、溶剂化物以及其前药的方法，包括以下步骤：

(1)β-(取代氨基)酰胺、β-(取代氨基)酸酯或β-(取代氨基)硫醇碳酸 酯与以下试剂反应

(2)至少一种甲硅烷化剂和

(3)至少一种环化剂，其选自

(a)碱金属羧酸盐、季铵羧酸盐、氢氧化季铵、季铵醇盐、 季铵芳香族氧化物以及其水合物，或

(b)以下反应产物：

(i)至少一种季铵卤化物和至少一种碱金属羧酸盐的反应 产物；或

(ii)至少一种氯化季铵、溴化季铵或碘化季铵与至少一 种碱金属氟化物的反应产物，

其中环化剂的季铵部分未取代或者被选自烷基、芳烷基和芳烷基- 烷基的1-4个基团取代。

本发明另一方面为制备式(IV)所示化合物的方法：

所述方法包括以下步骤：

使用至少一种甲硅烷化剂和至少一种环化剂，环化剂选自：

(a)碱金属羧酸盐、季铵羧酸盐、氢氧化季铵、季铵醇盐、季铵 芳香族氧化物以及其水合物，或

(b)以下反应产物：

(i)至少一种季铵卤化物和至少一种碱金属羧酸盐的反应产 物；或

(ii)至少一种氯化季铵、溴化季铵或碘化季铵与至少一种碱 金属氟化物的反应产物，

环化式XII的β-(取代氨基)酰胺

其中X为-O-、-S-或-N(C₁-C₆烷基)；Y为＝O或＝S；并且R¹为烷基、芳 基或烷氧羰基，并且其中Prot为甲硅烷基保护基，

以得到式XI化合物：

除去甲硅烷基保护基以形成式(IV)化合物。