[发明专利]包含预期用于肺吸入的胰高血糖素样肽药物的医学产品

说明书

技术领域

本发明涉及医学产品，其包含计量药物剂量的干粉形式的胰高血 糖素样肽，更具体地，涉及密封在容器中适于用于干粉吸入器的能够 全身剂量递送的计量的GLP剂量。

背景

通过吸入器将全身作用的药物直接施用于患者的肺尤其与通过注 射施用相比时，是有效、快速和使用者友好的药物递送方法。已经开 发了许多不同的吸入器装置以递送药物到肺，如加压的气溶胶吸入器 (pMDIs)、喷雾器和干粉吸入器(DPI)。

肺是用于药物的全身递送的吸引人的部位，因为它为通过薄的上 皮吸收分子提供了大的表面积(约100m²)，从而具有快速药物吸收 的潜力。药物的经肺递送具有得到高、快速全身药物浓度并且通常不 需要渗透增强剂的潜力。该施用途径用于具体药物的可行性取决于例 如剂量大小和具体药物通过泡全身吸收的程度和容易性。吸入的颗粒 在肺中沉积的关键因素是吸气/呼气模式和颗粒气动大小分布。如果要 得到药物在肺内的可接受的沉积，那么药物颗粒的气动颗粒大小 (AD)是重要的。为了颗粒达到肺的深处，气动颗粒大小应该通常 为1到3μm。更大的颗粒大小将容易粘在口和咽喉中并且将被吞咽。 从而，重要的是保持剂量的气动颗粒大小分布在严格的界限内以确保 高百分比的剂量实际沉积在将最有效的部位。将颗粒的气动直径 (AD)定义为具有密度为1g/cm³的球形颗粒的直径，该球形颗粒在 空气中具有与目的颗粒相同的惰性性质。如果主要颗粒形成聚集体， 该聚集体在空气动力学上的行为将像空气中的一个大颗粒。

然而，适于吸入的细分的粉末很少自由流动，而是倾向于粘在它 们接触的所有表面并且小颗粒倾向于聚集成团。这是由于范德华力通 常大于作用于直径为10μm或者更小的小颗粒上的重力。本领域中有 几种微粉化技术。两种主要的类别在现有技术中占优势：使用碾磨方 法如喷射碾磨、珍珠球碾磨或者高压匀浆破碎大颗粒，和使用受控制 的生产方法如喷雾干燥、冻干、从超临界流体沉淀和受控的结晶产生 小颗粒。前一类别主要产生结晶的均匀颗粒，后一类别产生更无定形 的、“轻的”、多孔颗粒。见例如，Rasenack和Muller在 Pharmaceutical development and technology，2004，9(1)：1-13中的 “Micron-Size Drug Particles：Common and Novel Micronization techniques”。也参见Lee Siang Hua(dept.of Chemical&Biomoleeular Engineering，National University of Singapore)制备的“Unit Operation-Micronization”。在这些文献中，术语“细分的粉末”指通 常可吸入的颗粒，并且不限制或者排除产生此类颗粒的任何方法。

胰高血糖素

胰高血糖素是在胰岛的α细胞中释放的29个氨基酸的肽激素。 已经确定胰高血糖素对抗外周组织、尤其肝中胰岛素的作用，以保持 血糖的水平，尤其如果有低血糖状态的危险。在进餐时间，胰高血糖 素分泌在健康受试者中通常受到抑制。然而，糖尿病通常表现出胰高 血糖素分泌的紊乱的控制，从而导致不能抑制肝葡萄糖产生和空腹高 血糖。从而，重要的是确定什么机制对胰高血糖素起作用，从而，可 以产生适当的新的药物来帮助人体正常发挥功能。

胰高血糖素样肽(GLP-1和GLP-2)

GLP-1和GLP-2在肠内分泌细胞中合成并且在单个胰高血糖素 原(proglucagone)前体的翻译后加工后被释放。这些物质的复杂功 能在当前还没有完全理解并且在胰高血糖素样肽(GLP)和其类似物或 衍生物可以用于例如治疗糖尿病或者肥胖症之前，仍然需要大量研 究。GLP作为小的和中等大小的分子适于通过干粉吸入器经肺递送到 系统，前提是可以产生合适的制剂，优选细分的干粉形式。