[发明专利]取代苯并唑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及包含含苯并唑的ERβ-选择性配体的固体制剂，和 制备所述制剂的方法，更特别地，涉及包含ERβ-选择性配体ERB- 041的新型制剂及其制备方法。

发明背景

本发明涉及用作雌激素药物的取代苯并唑(和苯并噻唑和苯并 二唑(benzodiazoles))的制剂。

雌激素在哺乳动物组织中的多效性已被很好证明，现在知道雌 激素可影响许多器官系统[Mendelsohn and Karas，New England Journal of Medicine 340：1801-1811(1999)，Epperson，et al.， Psychosomatic Medicine 61：676-697(1999)，Crandall，Journal of Women′s Health & Gender Based Medicine 8：1155-1166(1999)，Monk and Brodaty，Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11：1-10 (2000)，Hurn and Macrae，Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20：631-652(2000)，Calvin，Maturitas 34：195-210(2000)，Finking，et al.，Zeitschrift fur Kardiologie 89：442-453(2000)，Brincat，Maturitas 35：107-117(2000)，Al-Azzawi，Postgraduate Medical Journal 77： 292-304(2001)]。雌激素可通过几种方式对组织起作用，最具特征的 作用机制是它们与雌激素受体相互作用导致基因转录改变。雌激素 受体为配体激活的转录因子，属于细胞核激素受体超家族。该家族 中的其它成员包括黄体酮、雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素受 体。与配体结合后，这些受体进行二聚化并可通过直接与DNA的特 定序列(称为反应元件)结合或通过与其它转录因子(如AP1)相互 作用然后再直接与特定的DNA序列结合而激活基因转录[Moggs and Orphanides，EMBO Reports 2：775-781(2001)，Hall，et al.，Journal of Biological Chemistry 276：36869-36872(2001)，McDonnell，Principles of Molecular Regulation 351-361(2000)]。一类“辅调节”蛋白也可与 配体结合的受体相互作用，进一步调制其转录活性[McKenna，et al.， Endocrine Reviews 20：321-344(1999)]。还有证据表明雌激素受体可 通过配体依赖型和非依赖型方式来抑制NFκB介导的转录 [Quaedackers，et al.，Endocrinology 142：1156-1166(2001)，Bhat，et al.， Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67：233-240 (1998)，Pelzer，et al.，Biochemical & Biophysical Research Communications 286：1153-7(2001)]。

雌激素受体还可被磷酸化作用激活。该磷酸化作用由生长因子 如EGF介导，可在无配体存在下引起基因转录变化[Moggs and Orphanides，EMBO Reports 2：775-781(2001)，Hall，et al.，Journal of Biological Chemistry 276：36869-36872(2001)]。