[发明专利]5-HT6激动剂用于治疗和预防神经退化性疾病的用途

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技术领域

背景技术

谷氨酸是中枢神经系统中的主要神经递质并且在神经可塑性中起重要作用。谷氨酸的过高细胞外水平与急性神经退化性疾病和慢性神经退化性疾病的病理生理学均相关，急性神经退化性疾病有例如中风、短暂性缺血发作或脊椎/脑部创伤等，慢性神经退化性疾病有例如癫痫、阿兹海默氏病(Alzheimer′s Disease)、肌萎缩性侧索硬化、亨庭顿氏病(Huntington′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s Disease)、AIDS痴呆症和视网膜病¹。抑制谷氨酸释放的化合物预计可用于治疗其中谷氨酸功能紊乱起作用的慢性疾病，例如慢性神经退化、阿兹海默氏病、亨庭顿氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、精神分裂症、AIDS痴呆症或视网膜病。另外，抑制或减弱谷氨酸的释放的化合物也可提供潜在的神经保护剂，来治疗由中风、短暂性缺血发作或脑部/脊椎创伤导致的缺血²或由其中必须使血流停止一段时间的手术(例如，心脏桥接手术)导致的缺血³。仅在美国便有约500-600万人患有慢性或急性神经退化性疾病。因此，需要一种能有效治疗和预防神经退化性疾病的化合物。

因此，本发明的一目的是提供一种治疗或预防神经退化性疾病的方法。

本发明的另一目的是提供一种神经保护剂来源。

通过下文所给出的详细阐述可更加明了本发明的其他目的和特征。

发明内容

本发明提供一种用于在有需要的患者中治疗神经退化性疾病的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的5-羟色胺-6激动剂。

本发明也提供一种用于治疗神经退化性疾病的医药组合物，其包括医药上可接受的载剂和有效量的5-羟色胺-6激动剂。

附图说明

图1图1是通过神经丝ELISA测得的5-HT6激动剂(测试化合物B)对神经元存活的神经保护作用示意图。

图2图2是5-HT6激动剂(测试化合物B)对神经突生长的神经保护作用示意图，其中数据以总神经突长度表示。

图3图3是5-HT6激动剂(测试化合物C)在小脑颗粒神经元中抗OGD诱发的神经元细胞死亡的神经保护作用示意图。

图4图4是5-HT6激动剂(测试化合物C)在小脑颗粒神经元中抗钾撤停诱发的细胞凋亡的神经保护作用示意图。

图5图5是5-HT6激动剂(测试化合物B)对经培养大脑皮质神经元中脑源性神经营养因子(BDNF)蛋白质水平上的作用示意图。

具体实施方式

紊乱的谷氨酸释放并且尤其是过量的谷氨酸释放与急性神经退化性疾病和慢性神经退化性疾病的病理生理学均相关，急性神经退化性疾病有例如中风、短暂性缺血发作或脊椎/脑部创伤等，慢性神经退化性疾病有例如癫痫、阿兹海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨庭顿氏病、帕金森氏病、AIDS痴呆症或视网膜病。

另外，在缺血性脑部损伤后的脑部，内源性GABA功能似乎显著减弱(GreenA.R.等人，Neuroscience Letters，1992，138，141-144；和Green A.R.等人，Neuropharmacology，2000.39，1483-1493)。研究表明，能刺激GABA能功能的药物(例如，GABA激动剂)当与能降低谷氨酸能神经传递的药剂(例如谷氨酸拮抗剂)组合时具有神经保护作用(Lyden等人，Journal of Neurotrauma，1995，12(2)，223-230。

此外，已证明脑源性神经营养因子(BDNF)这一蛋白质神经生长因子家族的成员可促进神经元的神经保护和神经再生。(Binder，D.K.和Scharfman，H.E.，GrowthFactors，2004，22(3)，第123-131页)。因此，可增加BDNF水平的化合物可促进神经元的存活和可塑性并且相应地展示出神经保护作用。(Nagappan，G.和Lu，B.，Trends inNeurosciences，2005，28(9)，第464-471页)。

令人惊奇地，已发现5-HT6受体激动剂可有效地增加细胞外GABA浓度并降低由缺血诱发剂造成的谷氨酸释放。另外，现在已发现，5-HT6激动剂可有效地增加经培养大脑皮质神经元中脑源性神经营养因子(BDNF)蛋白质的水平。这些发现有力地表明，5-HT6激动剂具有神经保护性质，包括促进神经元的存活和可塑性，且可能是治疗和预防神经退化性疾病的有效治疗剂。