[发明专利]用于治疗炎性肠病的治疗性反义寡核苷酸组合物

说明书

相关申请

本申请涉及两个美国临时专利申请：2004年12月2日提交的60/632,826和2005年9月12日提交的60/716,355，并要求这两个申请的优先权。所述两个申请均以其整体在此引入作为参考。

序列表

与本申请一起按37 CFR 1.821提交了序列表，在此将其引入作为参考。

发明领域

本发明涉及反义寡核苷酸治疗性化合物调节细胞内粘附分子1(ICAM-1)的表达以改善和/或治疗包括克罗恩病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎和贮袋炎(pouchitis)的炎性肠病。

发明背景

ICAM-1为免疫球蛋白(Ig)超家族的成员，它是低水平组成型表达在血管内皮细胞和白细胞亚型上的可诱导的跨膜糖蛋白(Dustin et al.，J.Immunol.，137：245-54，1986；Rothlein et al，J.Immunol.，137：1270-4，1986；Simmons et al，Nature，331：624-7，1988)。ICAM-1结合的主要配体为β₂整合蛋白-LFA-1和Mac-1，两者都在白细胞上表达(Marlin andSpringer，Cell，51：813-9，1987；Diamond et al，J.Cell Biol.，111：3129-39，1990)。ICAM-1在炎性过程蔓延中具有多种功能，最具有特征的是在炎症位点促进白细胞从血管内腔迁移到血管外空间(Butcher，Cell，67：1033-6，1991；Furie et al，Blood，78：2089-97，1991；Oppenheimer-Markset al.，J.Immunol.，147：2913-21，1991)。此外，在抗原呈递中ICAM-1似乎也提供了对T淋巴细胞的重要的二级信号(Altmann et al.，Nature，338：512-4，1989；Van Seventer et al.，J.Immunol.144：4579-86，1990；Kuhlman et al.，J.Immunol.，146：1773-82，1991)。它也在促进细胞毒性T细胞(Makgoba et al.，Eur.J.Immunol.，18：637-40，1988)、自然杀伤细胞(Allavena et al.，Blood，84：2261-8，1994)和嗜中性白细胞(Ding et al.，J.Immunol.，163：5029-38，1999)介导的损伤靶细胞中起着重要的作用。

应答包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)(To et al.，Arthritis Rheum.，39：467-77，1996；Beutler，Arthritis Rheum.，26：16-21，1999)在内的促炎刺激素，许多细胞类型调节ICAM-1在它们表面的表达。包括ICAM-1在内的细胞粘附分子是白细胞和内皮细胞迁移所必需的。大量研究已证实在患有包括炎性肠病(IBD)(Jones et al.，Gut，36：724-30，1995)、类风湿性关节炎(To et al.，Arthritis Rheum.，39：467-77，1996)、乳糜泻综合征(Sturgess et al.，Clin，Exp.Immuinol.82：489-92，1990)、IgA神经病(Nguyen et al.，Am.J Nephrol.19：495-9，1999)、全身性狼疮(Papa et al.，Lupus，8：423-9，1999；Egerer et al.，Lupus，9：614-21，2000)、炎性皮肤病(Ackermann et al.，Arch Dermatol Res.，290：353-9，1998)和多发性硬化(Bo et al.，J.Neuropathol.Exp.Neurol.，55：1060-72，1996)在内的广泛炎性疾病患者的受累组织中ICAM-1的表达增加。