[发明专利]用于改进释放至少一种活性成分的多微囊形式的口服药剂

说明书

发明领域

本发明领域涉及缓释和控释活性成分(AP)的口服微粒系统。

本发明所述的活性成分特别是指其吸收基本限于位于结肠(回盲肠连接处)上游的胃肠道上部的活性成分，这代表大部分药物活性成分。最特别针对的活性成分为“低溶解性”活性成分。

更具体地，本发明涉及缓释和控释微粒药物制剂，控释期以明确的方式由双机制触发：“时间-依赖性”释放在胃内停留一定的时间后触发；“pH-依赖性”释放在微粒进入小肠后由pH的变化触发，没有时间延迟。本发明的微粒是指至少包含一种活性成分(AP)-卡维地洛除外-的微粒，微粒尺寸小于2000微米，分别由包衣膜包裹，用于活性成分的缓释和控释。

本发明还涉及用于改进释放至少一种活性成分的微囊本身。

在本申请公开内容中，表述“低溶解性活性成分”是指除卡维地洛以外的任何如下活性成分，其溶解度低于或等于大约50g/l，优选低于或等于大约20g/l，更优选低于或等于大约5g/l，例如低于或等于0.1g/l。

在本申请公开内容中，术语“微囊”是指为了改进释放至少一种活性成分(特别是低溶解性活性成分)而至少被一种包衣包裹的活性成分微粒。

在本申请公开内容中，术语″卡维地洛″是指卡维地洛本身、卡维地洛的药学上可接受的一种或多种盐、或卡维地洛的一种或多种药学上可接受的酯或这些活性成分的任何混合物。

在本申请公开内容中，表述“改进释放”没有差别地指，当微粒与溶解介质接触后立即开始的活性成分的延长释放，释放时间延续0.5-24小时，优选1-10小时，或者只在预先确定的时间(延迟时间)后开始的活性成分的释放，例如，该时间范围为0.5至数小时，释放50％活性成分的时间通常为数小时，例如可以延续0.5至30小时。

在本申请公开内容中，表述“即刻释放”是指药物制剂与溶解介质接触(体内或体外)后立即开始的活性成分的释放，释放80％的活性成分的时间少于或等于1小时，例如少于或等于20分钟。

当考虑时间生物学原因，为了与生理节律相一致而在一天内特定时间内“生物吸收”活性成分时，活性成分的缓释和控释系统特别有用。例如，在早晨很早的活性成分生物吸收是可能是有利的，以便保证将患者醒来的时间包括在治疗范围，而不必要求患者早早醒来。为此，例如患者在晚饭后服用的药物系统应该延迟释放活性成分。

制剂专家需要遵守的另一个规则是必须保证所开具的药剂能被患者吸收，对缓释制剂来说必须完全保证活性成分在给定的时间内释放，以达到治疗效果。值得注意的是，目前存在的缓释制剂均不能确保在规定的时间内释放活性成分，而确保活性成分在规定的时间内释放对某些病理学的患者来说特别重要，如心血管疾病。

缓释和控释活性成分系统的另一个期望的特性是能改善给药后的血药浓度曲线。目的是使血药浓度曲线尽可能长地维持在有效治疗浓度之上，从而使活性成分的作用时间及治疗效果达到最大。该目的与在大多数情况下均大大短于一天的活性成分在血液相中的停留时间相矛盾。为了实现该目的，可通过合理调整活性成分在其生物吸收窗口在胃肠道上部的释放，延长活性成分的生物吸收时间。

为了解决上述时间治疗问题和尽可能长地维持高血浆浓度，目前已开发了多种改进释放活性成分的剂型。

已知pH-依赖性的缓释制剂，它是通过将活性成分包裹一层肠溶性聚合物而获得的，如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物EUDRAGITL。已知这种肠溶性包衣在胃的酸性pH条件下能降低透过性，当pH升高到接近小肠内的pH值时可溶解，从而释放活性成分。但是由于胃内pH条件和胃排空时间存在个体内及个体间差异，所以不能确切保证活性成分在特定时间后释放。

已知完全依赖于摄入后时间(时间-依赖性)的缓释系统，即在胃肠道内停留一定时间后触发活性成分的释放的系统，效果并不令人满意。实际上，由于胃内滞留时间存在个体内及个体间差异，活性成分可能在通过其吸收窗口后才释放，而对大多数活性成分来说，其吸收窗口位于胃肠道上部，因此生物吸收非常低，甚至为零。