[发明专利]新的质子泵抑制剂的改进释放小丸制剂

说明书

发明领域

本发明涉及包含酸敏感质子泵抑制剂(包括质子泵抑制剂的组合)作为肠溶衣延释小丸中唯一活性药物的口服固体药物剂型，以及它们的制备方法和该剂型在药物治疗胃肠道疾病中的用途。

发明背景及现有技术

酸敏感H⁺，K⁺-ATP酶抑制剂(H⁺K⁺-ATPase inhibitor)，亦称胃质子泵抑制剂，是例如已知通用名称为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑和艾美拉唑的化合物。其中一些化合物记载于EP-A1-0005129、EP-A1-124495、WO 94/27988、EP-A1-174726、EP-A1-166287和GB 2163747。

这些药物用于通过控制酸分泌途径中最后一步的胃酸分泌，来抑制哺乳动物(包括人)的胃酸分泌，从而减少基础胃酸分泌和不论刺激物的受激胃酸分泌。从更普遍的意义而言，它们可用于预防和治疗哺乳动物和人的胃酸相关疾病，包括例如反流性食管炎(refluxoesophagitis)、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)。此外，它们还可用于治疗诸如以下患者的其它需要胃酸抑制作用的胃肠道疾病：接受NSAID治疗的患者、非溃疡性消化不良的患者和表现胃食管反流病(GORD)症状的患者。它们还可用于重症监护情况下的患者、急性上胃肠道出血的患者，在手术前后防止胃酸吸入、预防术后恶心和呕吐(PONV)和治疗应激性溃疡。此外，它们还用于治疗睡眠障碍、牛皮癣以及治疗螺杆菌(Helicobacter)感染和与之相关的疾病。

包含质子泵抑制剂(下文亦称PPI)的肠溶衣制剂，以及在延迟期后递送PPI的制剂早已有报告。然而，目前可用的PPI制剂仍然存在某些不足之处和限制。在PPI治疗中，酸控制的功效在日间及饭后比夜间的大，这可能具有治疗效果。近期的一项美国研究表明，夜间胃灼热影响几乎80％罹患GERD的个体，导致这些患者中75％出现睡眠障碍。结果是许多患者的日间功能受损(Shaker等，AM JGastroentrol 2003；98(7)：1487-93)。此外，还有某些类型的患者，一旦需要日间治疗时，胃酸的抑制比常规的更强。有报告显示，将一剂40mg艾美拉唑分为20mg每日两剂，可显著改善夜间胃酸抑制。这种治疗方案提供快速和持续的酸抑制(Hammer等，AlimentaryPharmacol Ther 2004；19(19)：1105-10)。

现已开发出本发明要求保护的包含两个PPI释放部分的口服剂型，目的在于确保在整整24小时周期内有效的酸控制，从而免于每日两次给药的需要。这将有利于使用，并提供患者顺应性。这种改进释放制剂，与常规PPI制剂相比，还可在酸分泌抑制方面，尤其是在夜间，产生更好的功效。

EP 247983(AB Hssle)记载了奥美拉唑或奥美拉唑碱性盐的剂型，其中将活性成分与碱性反应化合物一起制成芯材，有一底衣层(subcoating layer)包裹在芯材表面，还有一肠溶衣层作为外层。该剂型将在通过胃部酸性环境后，在小肠内快速释放活性成分。

WO 9601623和WO 9601624(Astra AB)记载了奥美拉唑、艾美拉唑和其它质子泵抑制剂的压片剂型，其中将包肠溶衣层的小丸与片剂赋形剂一起压缩成复压片单位剂型(multiple unit tableted dosageform)。在这些压片制剂中必需的是，可以使肠溶衣层承受压片过程中的压力。

WO 9932093 A1(Astra AB)公开了包含H⁺，K⁺-ATP酶抑制剂的肠溶衣药物剂型。该制剂包含在至少两次连续脉冲中释放至少H⁺，K⁺-ATP酶抑制剂的两个部分。其中至少一个部分表现为延迟释放。提供延释脉冲的小丸或小片包含一层滞后时间控制层，它是含防水聚合物的半透膜，在所需时间后破裂。未见延释改进层(delay releasemodifying layer)和滞后时间控制层(lag time controlling layer)组合使用的公开内容，其中后者主要由高粘度水溶性聚合物组成。