[发明专利]对映体富集的吲哚啉-2-羧酸的制备方法

说明书

本发明涉及对映体富集的可选取代的式(1)的吲哚啉-2-羧酸或其盐的制备方法， 

式中，Y为羟基、取代或未取代的具有1-10个碳原子的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、或胺残基；Z表示芳基上的一个或更多个取代基，选自氢、羟基、可选取代的环状或非环状的具有1-10个碳原子的脂族基、可选取代的具有1-10个碳原子的脂族杂环基、可选取代的(杂)芳基、可选取代的具有1-10个碳原子的烷氧基、卤原子、胺基、硝基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈或三氟甲基。 

对映体富集的式(1)的吲哚啉-2-羧酸是药物产品的重要中间体，特别是用于治疗血压过高(高血压)的血管紧张素I转化酶抑制剂(ACE)的制备中的重要中间体。例如，光学活性的(S)-吲哚啉-2-羧酸可用于制备[2S-[1[R^*(R^*)，2α，3aβ，7aβ]]-1-[2-[[1-(乙氧基羰基)丁基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸，已知其商品名为培哚普利(Perindopril)，可用作抗高血压剂(ACE抑制剂)或强心剂活性成分。其它有用的应用例如是喷妥普利(Pentopril)和吲哚普利(Indolapril)。 

EP 0937714 A1公开了一种制备光学活性的(S)-吲哚啉-2-羧酸的方法：将N-酰基-吲哚啉-2-羧酸的对映体混合物与光学活性的拆分剂接触；将光学活性的N-酰基-吲哚啉-2-羧酸从所得的非对映异构盐中释放；然后，对光学活性的N-酰基-吲哚啉-2-羧酸去酰基化，形成光学活性的吲哚啉-2-羧酸。 

该已知方法的缺点是，所述方法相当复杂，而且需要附加步骤对N-酰基-吲哚啉-2-羧酸的外消旋混合物中的两种对映体进行分离。最终获得的 期望的光学活性的(S)-吲哚啉-2-羧酸的收率最大为50％。总体上，已知方法的成本相当高。 

本发明的目的是提供一种以可以接受的收率制备对映体富集的式(1)的吲哚啉-2-羧酸的方法，所述方法成本低廉、相对简单且具有商业吸引力。 

上述目的已通过本发明的方法实现：使对映体富集的式(2)的邻位-X-取代的苯丙氨酸化合物或其盐进行环化 

形成对映体富集的可选取代的式(1)的手性吲哚啉-2-羧酸，式(2)中Y和Z的定义如上文所述，X是离去基团，其中的环化反应优选在低于大约140℃的温度下进行。 

我们惊讶地发现，利用本发明的方法，式(1)的对映体富集的吲哚啉-2-羧酸可以相对高的收率和高的对映体过量(e.e.)获得。而且，本发明的方法对于工业应用的规模放大很有吸引力。使用本发明的方法，与现有技术相比，大大减少了单元操作的数目，这是从易得的原料获得吲哚啉-2-羧酸衍生物所必须的。使用本发明的方法，在起始原料的利用方面更为经济，因为在现有技术的方法中，大约有一半的终产物要被丢弃或者利用昂贵的外消旋过程来提纯。本发明的方法的额外优点是底物(起始化合物(2))及其反应产物(1)的外消旋化反应并不产生，或者反应仅进行到有限的程度。 

本发明的环化反应过程可以定义为芳基的胺化反应，这在本领域中通常被称为Ulmann耦合反应。这个过程涉及分子内的芳基胺化反应。术语“对映体富集的”与“光学活性的”等同，其表示化合物的一种对映体存在的量超过了另一种对映体的量。这种超过的量在后面被称为“对映体过量”或e.e.(例如可以通过手性GLC或HPLC分析来测定)。对映体过量e.e.等于两种对映体的量之差除以两种对映体量之和，所得的商数可以乘以100以百分数来表示。术语“吲哚啉”等同于“2，3-二氢-1H-吲哚”；术语“邻位-X-取代苯丙氨酸”或“2-X-取代苯丙氨酸”等同于“2-氨基-3-(2-X-取代苯基)-丙酸”；术语“邻位-X-取代肉桂酸”或“2-X-取代肉桂酸” 等同于“3-(2-X-取代)丙烯酸”；并且这些术语与其各自等同的术语在本文中可以互换使用。 

式(2)中的X是离去基团，并且可以选自如下基团构成的组：卤原子(选自氟、氯、溴或碘)、甲磺酸基、硝基苯磺酸基、甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基、硼酸基等。X优选选自氯、溴或碘或甲磺酸基，更优选地选自氯或溴，甚至更优选地是氯(由于其低成本)。