[发明专利]醋酸亮丙瑞林和乙酰胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体抑制剂在阿尔茨海默氏病治疗中的应用

说明书

相关申请

此申请要求2004年12月23日提交的美国临时专利申请第60/638,123号的优先权，该专利通过引证在此全部并入本文。

技术领域

本发明是有关治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病的病程并预防阿尔茨海默氏病。

背景技术

阿尔茨海默氏病(AD)是一种中枢神经退行性疾病，主要表现有进行性记忆损伤、语言行为能力失常和视觉空间障碍。最终可导致死亡。这种疾病总伴随着神经元和神经突触的缺失、β-淀粉样蛋白的胞外沉积和在胞内形成的神经元纤维在脑内的缠结(参见，Selkoe DJ.1997年在Science 275：630-631上发表的名为：“阿尔茨海默氏疾病：基因型、表现型和疗法”的文献；和Smith MA.Alzheimer disease.In：Bradley RJ and Harris RA，eds.InternationalReview of Neurobiology.，Vol.42.San Diego，CA：Academic Press，Inc.1-54，1998).。尽管存在大量有关脑损伤机制的假设，阿尔茨海默氏病的病因至今尚不清楚。因此，找到一种经济有效的方法来治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病的病程或预防阿尔茨海默氏病是非常必需的。

发明内容

促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，可降低血液和组织中的卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素的释放水平(LH)。乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂可增加神经元突触中乙酰胆碱的水平。N-甲基-D-天门冬氨酸盐(NMDA)受体的拮抗剂可降低谷氨酸所引起的兴奋性毒性。本文介绍了GnRH类似物结合AChE抑制剂和/或NMDA受体拮抗剂，能有效的治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病的病程或预防阿尔茨海默氏病。

依据本发明的实施方案：降低FSH和LH在血液和组织中的水平及它的生成、功能和活性，并伴随着抑制AchE在神经突触中的酶活性，可防止终端分化的神经元细胞周期的终止以及增加基底前脑，杏仁核，海马，嗅皮质的神经突触中乙酰胆碱水平，因此能有效的治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病的病程或预防阿尔茨海默氏病。

在本发明其他的实施方案中：降低FSH和LH在血液和组织中的水平及它的生成、功能和活性，并伴随着降低谷氨酸所引起的兴奋性毒性，可防止终端分化的神经元细胞周期的终止和预防由氨酸盐所诱导的神经细胞兴奋性毒性而导致的神经元的凋亡。

在本发明其他的实施方案中：降低FSH和LH在血液和组织中的水平及它的生成、功能和活性，并伴随着抑制AchE在神经突触中的酶活性和降低谷氨酸所诱导的神经细胞兴奋性毒性，可防止终端分化的神经元细胞周期的终止以及增加基底前脑，杏仁核，海马，嗅皮质的神经突触中乙酰胆碱水平和阻止由于氨酸盐所诱导的神经细胞兴奋性毒性而导致的神经元的凋亡。

本发明的一种实施方案提供了治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病病程和预防阿尔茨海默氏病的一种方法，包括给药一种治疗有效性结合物或治疗有效性增效结合体，所述结合物是由促性腺激素释放激素类似物(如醋酸亮丙瑞林)结合乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐(donepezil)，rivastigimine，加兰他敏(galantamine)，或他克林(tacrine))或N-甲基-D天门冬氨酸受体拮抗剂(例如，美金刚胺)中的一种或两种药物形成的。

附图说明

图1结果列出了使用阿尔茨海默病评估量表--认知实验(ADAS-Cog)，比较给药乙酰胆碱酯酶抑制剂(ACI)与醋酸亮丙瑞林的结合体和给药ACI与安慰剂的结合体的临床试验结果。

图2列出了同样的临床试验结果，运用阿尔茨海默病合作研究-日常生活能力量表(ADCS-ADL)。

图3列出了同样的临床试验结果，运用阿尔茨海默病合作研究——临床总体改变的量表(ADCS-CGIC)。

具体实施方式

阿尔茨海默氏病的促性腺激素假说

AD病的细胞周期假说与与疾病相关已知的异常相一致，提示AD是由于神经元异常重新进入细胞周期而导致的。重新进入的异常神经细胞周期被提出是由一种未知的与年龄相关的分裂素的上调所导致的。促性腺激素假说提出LH就是这种分裂素。