[发明专利]药用化合物

说明书

发明领域

本发明涉及嘧啶衍生物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的用途。

发明背景

磷脂酰肌醇(下文缩写为“PI”)为细胞膜上发现的多种磷脂之一。近年来，逐渐清楚PI在细胞内信号转导中起重要作用。二十世纪八十年代末期，发现PI3激酶(PI3K)是可使磷脂酰肌醇的肌醇环3-位磷酸化的酶(D.Whitman等，1988，Nature，332，664)。

最初认为PI3K是单种酶，但现在已经明确PI3K中存在许多亚型。每种亚型具有其自身的调节活性机理。根据它们体外底物特异性，已鉴定三类主要类型的PI3K(B.Vanhaesebroeck，1997，Trend inBiol.Sci，22，267)。I类PI3K的底物为PI、PI 4-磷酸酯(PI4P)和PI 4，5-二磷酸酯(PI(4，5)P2)。按照它们的激活机理，I类PI3Ks进一步分成两类，即Ia类和Ib类。Ia类PI3Ks包括PI3K p110α、p110β和p110γ亚型，它们传送来自酪氨酸激酶偶联受体的信号。Ib类PI3K包括G蛋白偶联受体激活的p110γ亚型。已知PI和PI(4)P为II类PI3K的底物。II类PI3K包括PI3K C2α、C2β和C2γ亚型，其特征为在C末端含C2区。III类PI3K的底物仅为PI。

在PI3K亚型中，迄今为止已经对Ia类亚型进行了最深入研究。Ia类的三种亚型为110kDa催化亚基和85kDa或55kDa调节亚基的异源二聚体。调节亚基含SH2区并与被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或致癌产物磷酸化的酪氨酸残基结合，因而诱导使其脂类底物磷酸化的p110催化亚基的PI3K活性。因此，认为Ia类亚型与细胞增殖和致癌作用有关。

WO 01/083456描述了具有作为PI3K抑制剂活性并且抑制癌细胞生长的一系列稠合杂芳基衍生物。

发明概述

现已发现一类新的稠合嘧啶化合物为具有类似药物的理化和药物动力学性质的有效的PI3K抑制剂。相对于Ib类PI3K，所述化合物对Ia类PI3K尤其是对P110α亚型表现出选择性。

因此，本发明提供了一种化合物，所述化合物为式(I)的稠合嘧啶或其药学上可接受的盐：

其中

A表示噻吩或呋喃环；

n为1或2；

R¹为下式的基团：

其中

m为0或1；

R³⁰为H或C₁-C₆烷基；

R⁴和R⁵与其连接的N原子一起形成包含0或1个选自N、S和O的另外的杂原子的5-或6-元饱和含N杂环基团，所述杂环基团可与苯环稠合并且为未取代或取代的；或者R⁴与R⁵中的一个为烷基而另一个为如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团或被如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团取代的烷基；

R²选自：

其中R⁶和R⁷与其连接的氮原子一起形成未取代或取代的吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、氧杂氮杂环庚烷或硫杂氮杂环庚烷基团；和

其中Y为在链的组成碳原子之间和/或在链的一个或两个末端包含1或2个选自O、N和S的杂原子的未取代或取代的C₂-C₄亚烷基；

并且R³为未取代或取代的吲唑基。

发明详述

式(I)中的噻吩或呋喃环A可为两种可得到的区域化学定向中的任何一种。因此式(I)包括式(Ia)的噻吩并[3，2-d]嘧啶和呋喃并[3，2-d]嘧啶以及式(Ib)的噻吩并[2，3-d]嘧啶和呋喃并[2，3-d]嘧啶：

其中各R¹-R³和n如上定义并且X为S或O。

在式(I)中，R¹基团或多个基团R¹，在给定的化合物中当n为2时，为相同或不同的，可键合于噻吩或呋喃环A上两个可用的环位置中的任何一个或两者。因此，关于以上结构(Ia)和(Ib)，当n为1时，呋喃或噻吩环在2-位或3-位用R¹单取代。当n为2时，噻吩或呋喃环在2和3位用R¹二取代。