[发明专利]用于睡眠障碍的药物组合物

说明书

发明领域

本发明一般涉及用于药理性治疗呼吸障碍的药物组合物，更特别地涉及包含具有5-羟色胺受体调节活性的试剂的组合物，用于缓解睡眠呼吸暂停(中枢性和阻塞性)和其他与睡眠有关的呼吸障碍。

发明背景

已经做出了很多努力来致力于研究主要在睡眠期间发生的非连续的一组呼吸障碍，该睡眠障碍的后果可以以嗜睡的形式在整个清醒的时间内持续，因此显示了重大的经济损失(例如浪费成千工时)或工作安全因素(例如在操作重型机器期间员工没有注意力)。与睡眠有关的呼吸障碍的特征在于呼吸重复性减少(呼吸减弱)、呼吸的周期性停止(呼吸暂停)、或换气的连续性或持续性减少。

一般地，睡眠呼吸暂停定义为在睡眠期间鼻和嘴中气流的间断性停止。一般规定认为持续时间至少10秒的呼吸暂停是重要的，但在大多数个体中，呼吸暂停的持续时间是20-30秒，也可以长达2-3分钟。虽然对于应当在临床上认为是重要的呼吸暂停的最少次数还不确定，但是大多数个体要在每小时睡眠中发生至少10到15次事件时才引起关注。

将睡眠呼吸暂停分为三类：中枢性、阻塞性和混合性。在中枢性睡眠呼吸暂停中，对所有呼吸肌的神经驱动短暂性停止。在阻塞性睡眠呼吸暂停中，尽管有持续的呼吸动力，但由于口咽导气管闭塞，气流也会停止。由中枢性呼吸暂停然后阻塞性成分构成的混合性呼吸暂停，是阻塞性睡眠呼吸暂停的变体。最常见的呼吸暂停类型是阻塞性睡眠呼吸暂停。

在多达24％工作成年男子和9％的类似女子中鉴定出了阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)，并在60岁左右时达到患病率的高峰。平常的重度打鼾是OSAS几乎不变的特征，在高达24％的中年男子和14％类似年龄的女子中鉴定出了该情况，并在年龄更大的患者中具有甚至更高的发病率。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的确定性事件是通常在口咽水平的上呼吸道的阻塞。因此所产生的呼吸暂停一般导致进行性窒息，直至个体从睡眠状态暂时觉醒，因此，恢复气道开放并因此恢复气流。

在OSAS中导致上呼吸道崩溃的重要因素是在吸气行为期间临界亚大气压的产生，其超过了气道扩张器和外展肌维持气管稳定性的能力。睡眠通过上呼吸道的肌肉包括扩张器和外展肌的活动降低而发挥决定性的作用。

在大多数患OSAS的个体中，气道的开放在结构上也是缺乏抵抗力，因此会诱发阻塞。在少数个体中，由于明显的解剖学异常情况即扁桃体肥大、颌后缩、或巨舌，通常导致结构上缺乏抵抗力。但是，在多数易诱发OSAS的个体中，结构的异常性仅是气道尺寸的微小减少，即“咽拥挤”。肥胖也经常会导致上呼吸道的大小变小。实际上是由于上呼吸道内腔的大小减小而导致的腭和咽的软组织的高频率振动的打鼾行为，通过在软组织中产生水肿而通常会加重狭窄。

作为OSAS特征的夜间窒息和从睡眠中觉醒的复发性发作导致了一系列的次级生理学事件，然后引起了综合征的临床并发症。最常见的现象是神经精神病和行为障碍，一般认为是由于再发的唤醒反应诱导的睡眠间断和慢波睡眠的缺失。夜间脑缺氧也可以发挥重要作用。最普遍的现象是白天过度嗜睡。现在认为OSAS是白天嗜睡的原因，是例如机动车辆事故的重要危险因素。其它相关的症状包括智能缺陷、记忆丧失、性格紊乱和性无能。

其它主要现象本质上是心脏呼吸，人们认为这是由于夜间窒息的再发性发作导致。大多数个体在呼吸暂停期间心跳周期性降低到每分钟30到50下，然后在换气相期间心动过速达到每分钟90到120下。少数的个体发展成心搏暂停的持续时间为8到12秒的严重心动过缓，或者危险的快速心律失常，包括不持续性的室性心动过速。OSAS也会在可能患心脏病的患者中恶化左心室衰竭。该并发症很可能是由于在每次阻塞事件期间左心室后负荷增加的联合作用，第二位的原因是负胸内压的增加、再发性夜间低氧血和交感肾上腺活动慢性增加。

作为综合征的中枢性睡眠呼吸暂停比OSAS较少见，但是可以在患与日间肺泡换气不足或周期性呼吸有关的医学、神经学和/或神经肌肉疾病的一大类患者中鉴定出来。中枢性睡眠呼吸暂停的决定性事件是向呼吸肌的中枢动力的暂时性消失。所产生的呼吸暂停导致了与OSAS类似的一连串主要事件。几种可能的机制可以导致睡眠期间的呼吸动力的停止。首先是代谢性呼吸控制系统和呼吸神经肌肉器的缺陷。其它中枢性睡眠呼吸暂停障碍是由于在其它方面完整的呼吸控制系统中暂时的不稳定性。