[发明专利]卤素取代的苯并二氮杂衍生物

说明书

本发明涉及下式I的卤素取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐：

其中

R¹是氢、卤素、低级烷基、Si(CH₃)₃或被卤素取代的低级烷基，或者是低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，或者是低级链烯基、低级链烯基氧基、CN、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、任选地被低级烷基、氨基或低级烷氧基取代的芳基，或者是芳氧基、杂芳基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、环烷基、杂环烷基、-O(CH₂)_mOH、-CO(O)-低级烷基、-NR’₂或-C≡C-R”；

R’是氢、低级烷基、环烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)₂-低级烷基或未取代的或者被一个或两个选自下列的取代基所取代的芳基：卤素或被卤素取代的低级烷基；

R”是氢、-Si(CH₃)₃、低级烷基、环烷基或-(CH₂)_m-O-低级烷基；

R²是氢、甲基或芳基；

R³是卤素；

R⁴是氢或卤素；

n是1或2；

m是1、2或3。

现已发现，该类式I化合物对GABA Aα5受体结合位点表现出高亲合性和选择性，并且可用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、焦虑、精神分裂症或阿耳茨海默氏病。

重要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体被分为两大类：(1)GABA A受体，该受体是配体门控性离子通道超家族的成员；和(2)GABAB受体，该受体是G蛋白连接的受体家族的成员。GABA A受体复合物是一种膜结合的杂五聚体蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亚单位组成。

目前已经克隆并测序了GABA A受体的总共21个亚单位。构建与得自哺乳动物脑细胞的天然GABA A受体在生物化学、电生理学和药理学功能上最为接近的重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)。已有很有力的证据表明苯并二氮杂结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟典型的I型BzR亚型的许多效应，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。

McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中提出，苯并二氮杂受体反相激动剂β-CCM可以增强在Morris水迷宫中的空间学习能力。但是，β-CCM和其它常规的苯并二氮杂受体反相激动剂是促惊厥剂或惊厥剂，从而妨碍了它们作为认知增强剂在人类中的应用。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位之间没有选择性，而对GABA A α1和/或α2和/或α3受体结合位点相对没有活性的GABA A α5受体的部分或完全反相激动剂则可以作为药物用来增强认知而没有或具有减弱的促惊厥活性。也可以使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点有活性但对包含α5的亚单位选择性地起作用的GABA A α5反相激动剂。但是，优选对GABAAα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对没有活性的GABA A α5反相激动剂。

本发明的目的是式I化合物和其可药用盐、上述化合物的制备、含有它们的药物及其生产以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是以上提到的疾病和病症类型中的用途或在生产相应的药物中的用途。

本发明的最优选的适应症是阿耳茨海默氏病。

本说明书所用的一般术语，无论是单独出现还是组合出现，以下定义均适用。

本文所用的术语“低级烷基”是指含有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。

术语“被卤素取代的低级烷基”是指以上所述的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子被卤素原子所取代。优选基团的例子是CF₃、CHF₂、CH₂F、CH₂CH₂F、CH₂CF₂H或CH₂CF₃或CF₂CH₃。