[发明专利]作为mPGES－1抑制剂的2－(苯基或者杂环基)－1H－菲并[9,10－d]咪唑类化合物

说明书

发明背景

技术领域

调节前列腺素代谢是当前抗炎治疗的中心。NSAIDs和COX-2抑制剂阻断环氧合酶的活性和它们将花生四烯酸(AA)转化为前列腺素(PG)H2的能力。随后，PGH2可以通过末端前列腺素合酶新陈代谢成相应的生物学活性PGs，即PGI2、凝血噁烷(Tx)A2、PGD2、PGF2α和PGE2。药理学、遗传学和中和抗体方法的结合表明了PGE2在炎症中的重要性。在许多方面，在炎症动物模型中PGE2-依赖性信号的分裂都可以有效地作为NSAIDs或者COX-2抑制剂的治疗。由此，PGH2通过前列腺素E合酶(PGES)向PGE2转化可以表示炎性刺激的繁殖中的关键步骤。

微粒体前列腺素E合酶-1(mPGES-1)是一种暴露于前炎性刺激后可以进行诱导的PGES。mPGES-1通过炎症在周围和CNS中进行诱发，由此，其代表着急性和慢性炎症紊乱的新靶体。研发具体mPGES-1抑制剂的基本原理是围绕以下假设：由于抑制前炎性PGE2将大量治疗应用NSAIDs和Cox-2抑制剂，同时，其副作用谱将主要由于抑制其它前列腺素。

发明内容

本发明涉及新的化合物，它们是微粒体前列腺素E合酶-1酶的选择性抑制剂，并且由此可以用于治疗各种疾病或者病症中的疼痛和炎症，比如骨关节炎、类风湿性关节炎和急性或者慢性疼痛。此外，通过选择性抑制前炎性PGE2，可以确信，本发明化合物将具有降低的与常规非甾族抗炎药物抑制其它前列腺素相关的副作用可能性，比如胃肠道和肾毒性。

发明概述

本发明包括新的式I化合物

或者其药学上可接受的盐。这些化合物是微粒体前列腺素E合酶-1(mPGES-1)酶的抑制剂，并且由此它们可以用于治疗由各种疾病或者病症产生的疼痛和/或炎症，比如骨关节炎、类风湿性关节炎和急性或者慢性疼痛。本发明还包括治疗通过mPGES-1酶介导的疾病或者病症的方法和药物组合物。

发明详述

本发明包括式I表示的化合物：

或者其前药，或者所述化合物或者前药的药学上可接受的盐，其中：

J选自-C(X²)-和-N-，

K选自-C(X³)-和-N-，

L选自-C(X⁴)-和-N-，和

M选自-C(X⁵)-和-N-，

条件是，J、K、L或者M中至少一个不是-N-；

X²、X³、X⁴和X⁵独立地选自：(1)H；(2)-CN；(3)F；(4)Cl；(5)Br；(6)I；(7)-OH；(8)-N₃；(9)C_1-6烷基、C_2-6烯基或者C_2-6炔基，其中连接在所述C_1-6烷基、C_2-6烯基或者C_2-6炔基上的一个或者多个氢原子可以被氟原子替换，和所述C_1-6烷基、C_2-6烯基或者C_2-6炔基可以任选被羟基取代；(10)C_1-4烷氧基；(11)NR⁹R¹⁰-C(O)-C_1-4烷基-O-；(12)C_1-4烷基-S(O)_k-；(13)-NO₂；(14)C_3-6环烷基；(15)C_3-6环烷氧基；(16)苯基，(17)羧基；和(18)C_1-4烷基-O-C(O)-；