[发明专利]N－取代的水杨酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及制备N-取代的水杨酰胺或其衍生物及它们的盐、水合物及溶剂合物的方法。特别地，本发明涉及制备N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(5-CNAC)及其相应的二钠单水合物的方法。

通过本发明方法制备的N-取代的水杨酰胺适合用在用于经由口服或其他施用途径向哺乳动物递送活性剂的组合物中。

发明背景

用于制备N-取代的水杨酰胺的方法公开于例如WO00/59863、WO01/92206和WO01/70219中，本领域已知的制备5-CNAC(N-取代的水杨酰胺)的方法实例示于方案1中。

此外，在NaOH和丙酮存在下制备5-CNAC盐的通常方法如方案2所示。

                         方案2

本发明寻求改进现有技术的方法，旨在获得适合于制备大量高品质产物的稳固的高产率方法。

发明概述

广义而言，本发明涉及制备N-取代的水杨酰胺或其衍生物和它们的盐的方法。该方法包括使式(III)的氯-取代的化合物(如下所定义)与苯嗪二酮(6-氯-2H-1，3-苯并嗪-2，4(3H)-二酮)或其衍生物按照需要在溴离子源、例如碱金属溴盐、例如NaBr存在下反应，

其中n是1至8的整数，Q代表可容易地转化为羧酸部分的基团，R⁵和R⁶独立地选自氢、-OH、NR³R⁴、卤素、C₁、C₂、C₃或C₄烷基、C₁、C₂、C₃或C₄烷氧基、C₂、C₃或C₄链烯基，其中R³和R⁴各自独立地选自氢、-OH、C₁、C₂、C₃或C₄烷基、C₁、C₂、C₃或C₄卤代烷基、C₁、C₂、C₃或C₄烷氧基、C₂、C₃或C₄链烯基。

一类优选的式III化合物具有如下所示的式IH.II：

碱金属溴盐(优选NaBr)的存在被认为能够形成式(IIIb)的溴取代的化合物。

此外，上述本发明的方法提供了制备式(IV)的N-取代的水杨酰胺的方法，以及借助例如酸处理制备其相应的游离羧酸(IV.II)的方法。

其中t是0、1、2、3、4、5或6，m是1、2、3或4，R²或当m＞1时的每个R²独立地选自-OH、NR³R⁴、卤素、C₁、C₂、C₃或C₄烷基、C₁、C₂、C₃或C₄卤代烷基、C₁、C₂、C₃或C₄烷氧基、C₂、C₃或C₄链烯基，R³和R⁴各自独立地选自氢、-OH、C₁、C₂、C₃或C₄烷基、C₁、C₂、C₃或C₄卤代烷基、C₁、C₂、C₃或C₄烷氧基、C₂、C₃或C₄链烯基。

在本发明的另一方面，N-取代的水杨酰胺的碱金属盐(V)在碱金属阳离子Ma⁺、例如Na+的水溶液存在下、在丙酮/水混合物中制备。其他适合的混合物是任何水混溶性溶剂，如丙酮/水、乙醇/水或乙腈/水。