[发明专利]包含二膦酸盐的缓释制剂

说明书

本发明涉及液体药物组合物，特别涉及包含促生长素抑制素类似物的 贮库制剂以及制备所述贮库制剂的方法。

贮库制剂典型地是非肠道施用的。促生长素抑制素贮库制剂可以通过 小号针皮下或肌内注射施用或者通过插管将其置于可达到的组织位点施 用。但是，非肠道施用可能是非常疼痛的，特别是如果需要重复注射时。 另外，以液体形式施用并且注射后在体内形成固体植入物的贮库制剂可能 存在困难。通常，在注射前注射器中开始凝固过程并且引起针堵塞。另外， 这些贮库制剂可以包含聚合物或聚合物混合物，该聚合物或聚合物混合物 必须溶于有机溶剂中，例如其可以包含多于50％的有机溶剂。如果有机溶 剂存在于注射用溶液剂中，其可能在植入位点引起严重的组织刺激或坏死。

EP 779 805提供了药物组合物，该药物组合物包含可溶性肽盐(其将与 体液接触形成凝胶)和占组合物重量至多30％的可药用载体。EP 779805中 描述的肽为促生长素抑制素或促生长素抑制素类似物，例如兰瑞肽 (lanreotide)。

令人惊奇的是，已经发现使用组合物可以得到有利的非肠道促生长素 抑制素贮库制剂，该组合物包含促生长素抑制素类似物的盐和水(pH 3-7)， 而不使用聚合物并且不使用有机溶剂。

本发明一方面提供了用于非肠道施用的药物组合物，该药物组合物 包含促生长素抑制素类似物的盐和水，所述的盐为天冬氨酸盐(例如单或二 天冬氨酸盐)、谷氨酸盐(例如单或二谷氨酸盐)或琥珀酸盐(例如单或二琥珀 酸盐)、乳酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐，该药物组合物在注射后与体液接触形 成胶凝贮库。促生长素抑制素类似物盐的盐：碱的比例范围可以为0.1-2并 且其提供了促生长素抑制素类似物的盐的溶解性。药物组合物的pH在约 3.0和7.0之间，优选在4.0和6.0之间并且更优选在约4.0和5.0之间。任 选该组合物可以包含一定量的可药用缓冲剂以将pH稳定在约3.0和7.0之 间，优选在约4.0和6.0之间，最优选在4.0和5.0之间。

另一方面，本发明提供了用于非肠道施用的药物组合物，该药物组合 物包含促生长素抑制素类似物的盐和水，所述的盐为天冬氨酸盐(例如单或 二天冬氨酸盐)、谷氨酸盐(例如单或二谷氨酸盐)、乳酸盐、琥珀酸盐(例如 单或二琥珀酸盐)、乙酸盐或柠檬酸盐，pH在约3.0和7.0之间，该药物组 合物在注射后与体液接触形成胶凝贮库。

pH在约3.0和7.0之间的组合物提供了很好的溶解性并且因此本发明 组合物可以贮存延长的时间而不产生沉淀。通过注射将组合物施用于患者， 其中组合物在与患者体液相互作用之后而不是之前开始形成胶凝贮库。历 经延长的时间周期，该胶凝贮库在患者体内释放促生长素抑制素类似物的 盐，所述的盐为天冬氨酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、谷氨酸盐或柠 檬酸盐。

另一方面，本发明提供了制备贮库制剂的方法，该方法通过以下步骤 进行：

i)将促生长素抑制素类似物的盐溶于水中，所述的盐为天冬氨酸盐(例 如单或二天冬氨酸盐)、乳酸盐、琥珀酸盐(例如单或二琥珀酸盐)、乙酸盐、 谷氨酸盐(例如单或二谷氨酸盐)或柠檬酸盐，

ii)任选加入缓冲剂以稳定溶液的pH，并且任选

iii)将溶液填充至注射器中。

另一方面，本发明提供了制备贮库制剂的方法，该方法通过以下步骤 进行：

i)将促生长素抑制素类似物的盐溶于水中，所述的盐为天冬氨酸盐(例 如单或二天冬氨酸盐)、乳酸盐、琥珀酸盐(例如单或二琥珀酸盐)、乙酸盐、 谷氨酸盐(例如单或二谷氨酸盐)或柠檬酸盐，其pH在3.0和7.0之间，

ii)任选加入缓冲剂以稳定溶液的pH，并且任选

iii)将溶液填充至注射器中。

本发明涉及促生长素抑制素类似物的盐，所述的盐为天冬氨酸盐(例如 单或二天冬氨酸盐)、乳酸盐、琥珀酸盐(例如单或二琥珀酸盐)、乙酸盐、 谷氨酸盐(例如单或二谷氨酸盐)或柠檬酸盐。

促生长素抑制素为十四肽，其结构为

例如在WO 97/01579和WO 97/25977中已经描述了特别关注的促生 长素抑制素类似物。所述的促生长素抑制素类似物包含式I的氨基酸序列

-(D/L)Trp-Lys-X₁-X₂-

其中X₁为式(a)或(b)基团