[发明专利]用于减少、稳定富含脂质的斑块和/或防止富含脂质的斑块破裂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于在动脉粥样硬化病变中减小富含脂质的斑块、稳定富含脂质的斑块和/或防止富含脂质的斑块破裂的方法。明确地，本发明涉及用于减少、稳定富含脂质的斑块和/或防止富含脂质的斑块破裂的方法，其包括将有效量的2-[4-[2-(苯并咪唑-2-基硫基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[2，4-双(甲基硫基)-6-甲基-3-吡啶基]乙酰胺，其药学可接受的盐或其水合物，和有效量的匹伐他汀同时给药，或以时间间隔分别给药，以不仅获得定量的改变如在动脉粥样硬化病变中斑块面积的减小，而且获得定性的改变如巨噬细胞聚集的抑制和胶原增加。

背景技术

近年来，作为与生活标准改进相关的生活方式改变的结果，即，作为高热量和高胆固醇食物的消耗，运动不足，肥胖，复杂社会关系的压力，以及人口老龄化等的结果，动脉硬化疾病已经迅速增长。这些动脉硬化疾病的危险因素分类成一些组：吸烟、肥胖、高血压、血尿酸过多、糖尿病、和高血脂症。其中，包括高甘油三酯血症的高血脂症，HDL的降低(HDL：高密度脂蛋白)，和LDL的升高(LDL：低密度脂蛋白)，它们的改进已经受到人们的关注。特别地，高胆固醇的降低已经优先作为药物治疗的目标，并且已经因此尝试了多种治疗。其中，作为治疗血胆脂醇过多症最有效的治疗性药物，可以提及的为抑制HMG-CoA(HMG-CoA：3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A)还原酶的药物(他汀(statin))，其为胆固醇生物合成的速率限制酶。利用他汀的胆固醇降低治疗在治疗由血脂过多症导致的多种动脉硬化疾病，例如心肌梗塞和脑梗塞的治疗方面已经获得了实质的结果。特别是在患者的五年存活率的改进方面，他汀对冠心病如急性心肌梗塞的效力已经从大范围的临床试验如4S(Scandinavian Simvastatin SurvivalStudy)和WOS(COPS)(West of Scotland Coronary Prevention Study)中得到证实(参见Circulation，96(12)：4424-4430，1997；N.Engl.J.Med.，317(20)：1301-1307，1995；Lancet，344(19)：1383-1389，1994)。如上所述，尽管以辛伐他汀(Simvastatin)(参见美国专利4,444,784)和普伐他汀(Pravastatin)(参见美国专利4,346,227)为代表的他汀制剂的确有效，但抑制冠心病事件发生的比例最高仅为约30％，这在医药护理领域绝不是令人满意的。另外，作为通过他汀的医疗效益(medicalbenefit)的表达的机制，已知他汀不仅抑制在体内胆固醇的生物合成而且降低在肝中的胆固醇，其增强了LDL受体的表达，从而通过增加的LDL受体促进了从血液中LDL的吸收，从而导致总血浆胆固醇(TC)的降低。因此，在纯合或杂合患者缺乏LDL受体的情况下，例如患有家族性血胆固醇过多症(FH)的患者，不能预期LDL胆固醇将被有效降低。另外，已经发现向还患有高甘油三酯血症的患者组合给药贝特(fibrate)药和他汀会引起横纹肌溶解，这在最近已经导致Cerivastatin的停止销售(参见美国专利5,177,080)，因为横纹肌溶解是一种严重的副作用。在这种情况下，有人考虑通过直接作用于动脉硬化病变可治愈动脉硬化的药物由于降低TC而比显示出抗动脉硬化作用的药物更吸引人，并因此已经需要直接作用于动脉硬化病变的这样的药物。

然而，斑块，其为原发性动脉粥样硬化病变，由充有胆固醇和胆固醇酯的脂质核和叫做细胞外基质的纤维物质组成。具体而言，富含脂质和炎性细胞如巨噬细胞的和被薄纤维覆盖层覆盖的富含脂质的斑块被叫做“不稳定斑块”。这样的富含脂质的斑块很可能破裂。如果富含脂质的斑块破裂，该斑块的内含物暴露于血管流，这促使血栓形成。据信由于斑块破裂引起的血栓形成导致急性冠脉综合症(ACS)，如不稳定心绞痛、急性心肌梗塞和缺血性猝死(参见N.Engl.J.Med.，326(4)：242-250，1992)。实际上，作为研究的结果已知，在死于ACS的约75％的患者中罪魁祸首的病变是由于由斑块破裂导致的血栓形成引起的(参见Circulation，92(3)：657-671，1995)。另外，关于血管狭窄的程度的心肌梗塞的罪魁祸首，即斑块的大小，已经清楚它们大部分是在血管中，狭窄的程度为小于50％(参见Circulation，92(3)：657-671，1995)。这个事实说明斑块破裂的原因取决于斑块的性质而不是斑块的大小。