[发明专利]抑制TNF－α形成的2－环戊烯－1－酮肟衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一类体外和体内强效抑制TNF-α之形成的化合物。本发明还涉及此等化合物或其药物学可接受的盐在经由TNF-α介导的炎性疾病和免疫学疾病中的治疗性应用。

背景技术

肿瘤坏死因子-alpha(TNF-α)是一种在数十年前发现的前炎性细胞因子。TNF-α是由多种类型的细胞在应答炎性和免疫刺激时产生的[Trends Cell.Biol.vol 5，392-399(1995)]。例如，用脂多糖(LPS)处理的单核细胞显著增加了TNF-α的形成。虽然TNF-α通过凋亡使肿瘤缩小也是已知的，但其在炎症和免疫学中扮演着中心角色的作用。

在多种免疫学疾病中已观察到存在有大量的TNF-α，所述疾病包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣、湿疹、Crohn病、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、脓毒症、内毒素休克、多发性硬化、慢性肝炎等[J.Med.Chem.vol 42，2295-2314(1999)；Am.J.Respir.Crit.Care Med.vol 153，633-637(1996)；Lupus vol 11，102-108(2002)；Hepatogastroenterology.vol 47，1675-1679(2000)]。

如使用英夫利昔单抗(Remicade^TM)和阿达木单抗(Humira^TM)时可以看到的，已发现用TNF-α单克隆抗体阻断或中和TNF-α活性可有效治疗免疫学疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、关节强直性脊椎炎、Crohn病以及牛皮癣关节炎[Remicade^TM(英夫利昔单抗)Prescribing Information.Centocor Inc.September 2005；Humira^TM(阿达木单抗)Prescribing Information.Abbott Lab.October 2005]。依那西普(Enbrel^TM)是一种融合蛋白，其具有用于TNF-α的诱饵受体部分，并因此可中和TNF-α的生物活性。依那西普在美国可用于类风湿性关节炎、关节强直性脊椎炎、牛皮癣、以及牛皮癣关节炎[Enbrel^TM(依那西普)Prescribing Information.Immunex Corporation.July2005]。这些蛋白药物目前仅能够以注射制剂得到。