[发明专利]含有伊沙贝比隆的肠衣珠粒及其制备

说明书

技术领域

本发明关于含有伊沙贝比隆(Ixabepilone)的肠衣珠粒。提供一种制备肠衣珠粒的方法。本发明还提供一种使用肠衣珠粒治疗癌症或其它增殖性疾病的方法。

背景技术

伊沙贝比隆为下式所示的大环化合物：

伊沙贝比隆具有类似TAXOL^的微管稳定作用(microtubule-stabilizing effect)，因此，对迅速增殖细胞具有细胞毒性，诸如，发生于癌症与其它增殖性细胞疾病的迅速增殖(参见Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，Vol.35，No.13/14，1996和D.M.Bollag，Exp.Opin.Invest.Drugs，6(7)：867-873，1997)。

但是，伊沙贝比隆在可用于治疗患者疾病之前必须先经调制成可对患者给用的药物组合物；举例而言，调制成适合用于经口、经黏膜(例如，经鼻、舌下、阴道内、颊或直肠)、非经肠(例如，经皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或经动脉内)或经皮给药的剂型。因为口服制剂相较于其它制剂而言更为方便及容易给用，所以，优先使用口服制剂。而且，口服给药可避免非经肠给药所致的痛苦与不舒服。口服给药是患者的优先选择，因而可获得较佳的患者用药服从性。

口服涉及伊沙贝比隆通过胃(伊沙贝比隆暴露于低pH值的胃酸)，然后进入小肠内(在此，伊沙贝比隆被吸收至血流中)。通过胃的时间为约2小时。胃的pH值为约1-3。小肠(其包括十二指肠、空肠和回肠)的pH值在约5-7.2范围内。但是，伊沙贝比隆是酸不稳定的，在pH值为7-8.5范围内的水溶液中的稳定性最高。因此，伊沙贝比隆在水溶液中易于降解，分解或去活性，尤其是在诸如胃中所见的酸性溶液中。口服给药时，伊沙贝比隆的生化稳定性决定于使伊沙贝比隆通过胃期间内所面临酸性条件下的损失最小化。

美国专利6576651号公开一种口服给用伊沙贝比隆的方法。此方法包括口服给用伊沙贝比隆，以及口服给用一种或多种药学上可接受的酸中和缓冲剂。酸中和缓冲剂可于给用伊沙贝比隆之前，同时或之后给用。所公开的方法使得伊沙贝比隆可以给用至哺乳动物且同时减低或避免伊沙贝比隆被胃肠系统，尤其是胃内的胃酸所降解，分解或去活化。但是，提高胃的pH值会导致胃不舒服与不消化。此外，肿瘤患者经常必须服用其它药物，其中某些药物在碱性胃部条件下并不合宜。所需的是一种口服剂型以及一种不需中和胃酸的口服给用伊沙贝比隆的方法。

一种避免伊沙贝比隆与胃液接触的方法是将伊沙贝比隆颗粒包在肠衣内。伊沙贝比隆通常被制为细粉且在包覆肠衣前，伊沙贝比隆的微细颗粒必须经粒化以制备含药物的较大颗粒。但是，伊沙贝比隆是为一种强效药物且涉及伊沙贝比隆的任何干燥方法(包括干法粒化方法)在剂型制造期间内必须特殊处理。例如，可能需要具有特殊技术控制以减低或矫正干法加工操作期间所形成的尘粉的遏制设施与制造仪器。这种设施与仪器将导致显著的规划与巨大的成本投资。需要的是可利用最少加工处理干燥伊沙贝比隆的方法制成的一种剂型。

湿法制备伊沙贝比隆肠衣珠粒的方法将减低或消除干燥伊沙贝比隆的尘粉。但是，伊沙贝比隆在水和/或热的存在下易于降解，分解或去活化。所需的是一种制备含有伊沙贝比隆肠衣珠粒的湿法方法，尤其是水性方法。

本发明系提供一种制备肠衣珠粒的方法，此方法可减低或消除伊沙贝比隆粉末的尘粉。此外，本发明还提供一种肠衣珠粒，其适合用于口服给用伊沙贝比隆且不需同时给用酸中和缓冲剂。

发明内容

本发明关于一种肠衣珠粒，其包含：经包衣的颗粒，其包含基质颗粒以及布置在前述基质颗粒上的活性成分层，其中，所述活性成分层包含伊沙贝比隆或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物或前药；与一种或多种粘结剂；以及包覆前述经包衣的颗粒的肠衣。

还提供制备肠衣珠粒的方法，含肠衣珠粒的胶囊，以及治疗癌症或其它增殖性疾病的方法，其包括对需要治疗的患者口服给用该肠衣珠粒。

本发明的详细说明

定义

以下为本文中用以说明本发明的各种术语的定义。

″伊沙贝比隆″一词在本说明书中涵盖伊沙贝比隆或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物或前药。