[发明专利]包含喜树碱衍生物的药物组合物

说明书

本发明涉及新的药物组合物，其中活性剂是拓扑异构酶I抑制剂，特别是喜树碱衍生物，其可用于治疗和预防增殖性疾病、包括癌症。

                        发明背景

喜树碱衍生物是美国专利6,242,457中描述的一类化合物，该专利的内容引入本文作为参考。喜树碱衍生物，例如美国专利6,242,457中所述的那些，在有关施用(通常)和盖仑组合物(特定)方面而言表现出很大的特定困难，特别包括药物生物利用度方面的问题，因为这些衍生物的溶解性非常差。

                        发明概述

根据本发明，已经出人意料地发现，含有喜树碱衍生物、包括但不限于7-叔丁氧基亚氨基甲基喜树碱的稳定药物组合物具有特别令人感兴趣的生物利用度性质。已经发现，这些新的组合物克服或者基本上降低了以前所遇到的困难。已经证明，本发明的组合物可以使得给药有效，并伴有生物利用度增加以及个体患者及患者间的吸收/生物利用度水平的变异性下降。因此，本发明采用可耐受剂量水平的该喜树碱衍生物可以获得有效的治疗，并且可以允许每个个体的日剂量要求更加标准化和最优化。作为其结果，潜在的所不期望的副作用的发生被减少，并且治疗的总成本降低。

                        发明详述

在本发明的第一方面，提供了包含喜树碱衍生物的可自发分散的药物组合物。

可自发分散的药物组合物在下文中还称为“本发明的组合物”。其优选为微乳预浓缩物。

说明书中所用的术语具有下列含义：

如本文所用的“活性剂”表示喜树碱衍生物，例如美国专利6,242,457中公开的那些。

如本文所用的“难溶于水的”表示在20℃水中的溶解度低于1％、例如0.01％重量/体积，即，Remington的“药物科学与实践”(The Science andPractice of Pharmacy，第19版，A.R.Gennaro编辑，Mack出版公司，US，1995，第1卷，第195页)中所述的“略溶至极微溶的药物”。

在组合物方面如本文所用的“生物可利用的”表示组合物在使用环境中提供了该组合物中的活性剂的最大浓度，其为包含等量非分散药物的对照的至少1.5倍。

如本文所用的“可自发分散的药物组合物”表示这样的组合物，其含有如本文所定义的活性剂，能够产生胶体结构(当用水性介质如水或在胃液中稀释时)。胶体结构优选是微乳粒径范围的液滴。也可以存在平均粒径高于200nm的固体药物颗粒(晶状或无定形)。可自发分散的药物组合物优选是微乳预浓缩物。

如本文所用的“微乳预浓缩物”表示在水性介质如水中自发形成微乳的组合物，例如以1∶1至1∶300、优选1∶1至1∶70、但尤其是1∶1至1∶10的稀释度，或者表示口服施用后在胃液中自发形成微乳的组合物。

如本文所用的“微乳”表示半透明的、略微不透明的、发乳光的、透明的或基本透明的胶体分散液，当其组分与水性介质接触时自发或基本自发形成。微乳是热力学稳定的，通常含有平均粒径低于约200nm(2000)的分散的液滴。通常，微乳包含平均粒径低约150nm(1500)、通常低于100nm、通常高于10nm的液滴或液体纳米粒，并且它们在24小时或更长时间内是稳定的。

微乳由于其自发形成、热力学稳定性、透明和雅致的外观、载药量增加、穿过生物膜的渗透性增加、生物利用度增加以及在药代动力学方面较低的个体间和个体内变异，提供了与粗乳剂相比较高的制剂容易性。微乳的其它特征可参见英国专利说明书GB 2,222,770；Rosof，Progress inSurface and Membrane Science，12，405，参照下文，学术出版社(1975)；Friberg，Dispersion Science and Technology，6(3)，317，参照下文，(1985)；和Muller等人.Pharm.Ind.，50(3)，370，参照下文，(1988)]。

在另一方面，本发明提供了包含喜树碱衍生物和载体介质的可自发分散的药物组合物，其中载体介质包含亲脂性组分、表面活性剂、亲水性组分和任选的助溶剂。

优选可自发分散的药物组合物适于口服施用。

喜树碱衍生物具有难溶于水的性质，其水溶性低于0.001％，例如0.001至0.0001％。

活性剂优选以游离碱的形式使用。