[发明专利]稳定的四氢生物喋呤片剂制剂

说明书

背景

领域

本发明一般涉及用于治疗人类的四氢生物喋呤或其前体、衍生物或类似物的稳定的片剂制剂。

相关技术背景

四氢生物喋呤(有时称为BH4)是天然来源喋呤家族的生物来源胺，是许多酶、包括苯丙氨酸羟化酶(PAH)、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶和一氧化氮合酶的辅因子。喋呤以还原和氧化形式存在于生理溶液和组织中，然而，仅5，6，7，8，四氢生物喋呤是有生物活性的。它是一手性分子，已知该辅因子的6R对映体是生物活性对映体。关于BH4的合成与紊乱的详细综述参见Blau等，2001(Disorders of tetrahydrobiopterin and related biogenic amines.Scriver CR，BeaudetAL，Sly WS，Valle D，Childs B.Vogelstein B编.The Metabolic and MolecularBases of Inherited Disease.第8版.New York：McGraw-Hill，2001：1275-1776)。

由于PAH酶缺失或突变或者其辅因子BH4的缺乏导致的PAH活性缺乏表现为苯丙氨酸(Phe)过量，在其最轻形式中表现为高苯丙氨酸血症(HPA)，或者在其中度或重度形式中表现为苯丙酮尿症(PKU)。PAH缺乏也可导致酪氨酸缺乏，酪氨酸是合成神经递质的前体。酪氨酸羟化酶或色氨酸羟化酶活性缺乏将表现为神经递质产生缺乏。

虽然阐明了BH4缺乏在苯丙酮尿症中的作用，尚不建议用BH4进行治疗，因为这种治疗非常昂贵，与$6,000的苯丙氨酸限制性饮食疗法相比，青少年或成人每年将花费高达$30,000(Hanley，N.Engl.J.Med 348(17)：1723，2003)。BH4的另一显著问题在于，该化合物不稳定并且在室温下容易发生需氧氧化反应(Davis等，Eur.J.Biochem.，第173卷，345-351，1988；美国专利4,701,455)，室温下储存期小于8小时(Berneggar和Blau，Mol.Genet.Metabol.77：304-313，2002)。

其它市售四氢生物喋呤产品需特殊包装或冷冻。例如，Schirck实验室销售的片剂上的标签规定该片剂必须冷冻，并且声明该产品在室温下的储存期仅2个月。BIOPTEN(四氢生物喋呤颗粒剂)需要昂贵、气密密封的箔包装以维持室温稳定性。这种BH4组合物的不稳定性是商业上不希望的，由于不当储存导致的显著降解将妨碍患者治疗。

药物物质多晶型形式可显示不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形态、密度、流动性和压制性，这些性质反过来又可影响药物物质的加工和/或药物产品的制造。多晶现象对药物加工过程的影响还取决于配方和制造方法。当药物物质的多晶型形式经历一系列制造过程如干燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥和压制时，可发生相转变。接触环境状态如湿度和温度也可引起多晶型转变。转变程度通常取决于多晶型的相对稳定性、相转变的动力学屏障和施加的应力。参见FDA药物评价与研究中心(CDER)对工业ANDA的基本指导(Draft Guidance)：Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry，Manufacturing，and Controls Information，2004年12月。

因此，仍然需要稳定的四氢生物喋呤固体制剂和制造该稳定制剂的方法。本发明涉及解决这种需要。

发明概述

本发明涉及稳定的四氢生物喋呤固体制剂，具体是稳定片剂；制造这种制剂的方法；以及使用这些制剂进行治疗的方法。

本发明提供了四氢生物喋呤或其前体或衍生物或类似物的稳定的固体制剂，在延长的时间范围内保持稳定。本发明组合物可包含室温下保持稳定8小时以上的稳定的BH4结晶形式，以及药学上可接受的载体、稀释剂和辅料。采用干压片方法制备了示例性的本发明稳定片，其在室温下的储存期至少为6-9个月。

本发明的另一方面提供了制备稳定的固体制剂的干法制剂方法，该方法包括以下步骤：不加水，将四氢生物喋呤或其前体或衍生物或类似物与其它药学上可接受的载体、稀释剂或辅料混合。