[发明专利]制备芦荟大黄素的方法

说明书

发明背景 

本发明涉及从芦荟素制备芦荟大黄素的方法。另外，提供了从芦荟素制备大黄酸和双醋瑞因的方法。 

已知双醋瑞因可用于治疗与结缔组织的异常变性相关的疾病，更具体地讲，用于治疗关节和结缔组织的炎症状态如类风湿性关节炎、骨关节炎和骨质疏松症，成人急性呼吸综合征，或肺气肿。 

从芦荟素制备双醋瑞因的最著名的方法包括对芦荟素进行乙酰化，随后对乙酰化产物进行铬氧化，以获得双醋瑞因。 

例如，WO-A-98 56750(Synteco)披露了从芦荟素制备双醋瑞因的方法，该方法包括将芦荟素乙酰化，以获得乙酰基芦荟苷，在乙酸溶液中用由铬酐组成的氧化剂氧化乙酰基芦荟苷，以获得粗制双醋瑞因，然后纯化粗制双醋瑞因。 

在该方法中，只有在被用作原材料的芦荟素具有高纯度时才会发生铬氧化。 

另外，诸如铬酐(CTO₃)的六价铬化合物的使用要进行严格控制，因为它们具有很高的毒性和致癌性，还因为它们对环境具有有害作用，目前，以及在将来的官方管理中，都可能限制六价铬化合物在工业上的应用。 

另外，为了达到药物级纯度，通过铬氧化乙酰基芦荟苷获得的粗制双醋瑞因必须进行随后的纯化过程，以获得大体上不含杂质的双醋瑞因，特别是不含芦荟大黄素，以及不含任何微量铬。 

不过，已知纯化粗制双醋瑞因以获得不含芦荟大黄素并且不含铬残余物的双醋瑞因是特别重要的。 

因此，在文献中提出了很多用于纯化通过铬氧化乙酰基芦荟苷获得的粗制双醋瑞因的方法(例如，参见EP-A-O 636 602(Laboratoire Medidom)，WO-A-00/68179(Synteco)，WO-A-98/56750(Synteco)，WO-A-01/96276(Synteco)，WO-A-2004/050601(Synteco))。 

不过，纯化通过铬氧化乙酰基芦荟苷获得的粗制双醋瑞因的已知方法存在若干缺陷，在于它们是复杂的多步骤方法和/或使用有毒的溶剂或试剂，和/或会引起纯的双醋瑞因相对粗制双醋瑞因而言的产量的显著降低。 

作为通过芦荟素的乙酰化以获得乙酰基芦荟苷而由芦荟素制备双醋瑞因的替代方法，文献中业已提出了从芦荟大黄素开始制备双醋瑞因的方法。例如，业已公开了通过用六价铬氧化芦荟大黄素制备双醋瑞因的方法(″Sostanze farmaceutiche″，Italian translation andreview by R.Longo，OEMF，Milan，1988，p.596，of″PharmazeutischeWirkstoffe，Synthesen，Patente，Anwedungen″，George ThiemeVerlag，Stuttgart-New York，1982-1987)。 

在文献中，业已披露了通过半合成制备方法制备芦荟大黄素的方法。Chen When-Ho等人(Journal of Nanjing College of Pharmacy，1986，17(1)，1-4；Chemical Abstract，Vol.105，1986，105：226138z)，以及Vittori等人的美国专利5,652,265，披露了通过用FeCl₃处理芦荟素制备芦荟大黄素。 

不过，制备芦荟大黄素的已知方法存在若干缺陷，在于已知的合成方法需要使用金属试剂，或其他有害或有毒物质，并且需要复杂的纯化工艺，以除去所述金属试剂或其他有害试剂的残留物。 

发明概述 

因此，需要从芦荟素制备芦荟大黄素的方法，该方法不需要使用有毒或有害物质，不需要复杂的纯化工艺，并且能以好的产率和纯度水平提供芦荟大黄素。 

还需要从芦荟素制备双醋瑞因的方法，该方法不包括铬氧化，并且不需要复杂的纯化工艺。 

在进行广泛研究之后，本发明人业已发现芦荟大黄素可以从粗制 芦荟素方便地和有利地制备，不需要铬化合物或其他有毒或有害物质，采用可以方便地扩大规模到工业水平的方法生产。 

基于上述结果业已实现了本发明。 

本文披露的是从芦荟素制备芦荟大黄素的方法，包括在存在酸的条件下用含氧气体处理芦荟素。用于芦荟素氧化的酸优选是硝酸或硫酸。 

芦荟素有利地溶解在多元醇中，优选溶解在乙二醇或丙二醇中，然后用含氧气体处理。 

优选的是，被溶解在多元醇中的芦荟素的浓度高至70％w/v。