[发明专利]合成4－(3－甲磺酰基苯基)－1－N－丙基－哌啶的方法

说明书

发明背景

4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基哌啶用作多巴胺神经传递的调节 剂并且具有治疗应用，例如用于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和 精神分裂症。制备4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基哌啶的合成方法描 述在PCT专利公开号WO 01/46145中。

本发明提供了用于制备4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基哌啶及其 药学上可接受的盐的方法。本发明主题的方法提供了高产率和纯度的 4-(3-甲磺酰基苯基)-1-N-丙基哌啶，同时将合成步骤减少到了最低限 度。

发明概述

本发明涉及制备式I的4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基哌啶及其 药学上可接受的盐的方法：

发明详述

本发明涉及制备用作药物活性剂的4-(3-甲磺酰基-苯基)-1-n- 丙基哌啶的方法。

本发明的一个实施方案涉及制备式I的4-(3-甲磺酰基苯 基)-1-n-丙基哌啶或其药学上可接受的盐的方法：

该方法包含：用催化氧化剂和氧化剂氧化式II的硫化物

得到式III的化合物：

随后催化还原式III的化合物；

得到式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案涉及制备式(I)的4-(3-甲磺酰基苯 基)-1-n-丙基哌啶或其药学上可接受的盐的方法：

该方法进一步包含：用强酸使式Ia的醇脱水：

得到式II的硫化物：

用催化氧化剂和氧化剂氧化式II的硫化物；

得到式III的化合物：

随后催化还原式III的化合物；

得到的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，所述的强酸为强无机酸或强有机酸。 在本发明的一个实施方案中，所述的强酸选自硫酸、盐酸、氢氟酸、 硝酸和三氟乙酸。使用强酸使式VIa的醇脱水任选在溶剂中进行。在 本发明的一个实施方案中，所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、己烷或水。

在本发明的一个实施方案中，所述的催化氧化剂诸如钨、钌、钼、 锇或铬氧化剂。

在本发明的一个实施方案中，所述的催化氧化剂为钨氧化剂。在 该实施方案的一个方面中，所述的钨氧化剂为钨酸钠。

在本发明的一个实施方案中，所述的氧化剂为过氧化物。在该实 施方案的一个方面中，所述的过氧化物为过氧化钠、过氧化氢、次氯 酸钠、溴酸钠、高碘酸钠、过氧乙酸或过氧苯甲酸。在该实施方案的 另一个方面中，所述的过氧化物为过氧化钠。在该实施方案中，所述 的过氧化物为过氧化钠的水溶液。

在本发明的一个实施方案中，氧化式II的硫化物的步骤在低于3 的pH下进行。在该实施方案中，氧化式II的硫化物的步骤在低于2 的pH下进行。进一步地，在该实施方案中，氧化式II的硫化物的步 骤在低于1的pH下进行。

在本发明的一个实施方案中，氧化式II的硫化物的步骤在高于 30℃(包括30℃)的温度下进行。在该实施方案中，氧化式II的硫化 物的步骤在高于40℃(包括40℃)的温度下进行。进一步地，在该实施 方案中，氧化式II的硫化物的步骤在40℃-60℃(包括40℃或60℃) 的温度下进行。进一步地，在该实施方案中，氧化式II的硫化物的步 骤在50℃-55℃(包括50℃或55℃)的温度下进行。

用于对式II的硫化物进行氧化的步骤的优选溶剂包含含有有机 溶剂的水溶液，所述的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醚、二 甘醇二甲醚和甲基叔丁基醚。最优选的有机溶剂为甲苯。

在本发明的一个实施方案中，催化还原式III的化合物的步骤包 含催化氢化。在该实施方案中，催化还原式III的化合物的步骤包含 使用钯催化剂、铂催化剂或钌催化剂的催化氢化。在该实施方案中， 催化还原式III的化合物的步骤包含使用钯催化剂的催化氢化。在该 实施方案中，催化还原式III的化合物的步骤包含使用钯/炭催化剂的 催化氢化。进一步地，在该实施方案中，催化还原式II的化合物的步 骤包含使用10％钯/炭或5％钯/炭催化剂的催化氢化。